肺癌患者肠道菌群与免疫治疗的相关性

张博昊

摘要：世界卫生组织国际癌症研究机构最新数据表明，2020年肺癌在全球所有癌症中发病率第2，死亡率第1，中国所有肺癌患者中仅五分之一的患者在确诊后存活高于5年。随着新的化疗药物、靶向药物的出现，平均中位生存时间较前延长，但晚期患者的生存率仍无明显改善。近年来，免疫治疗发展迅速，在肺癌治疗中观察到较好的疗效，也出现了不同程度的免疫不良反应，文章将对免疫治疗在晚期非小细胞肺癌患者的应用及非小细胞肺癌患者肠道菌群与免疫治疗的相关性两个方面进行论述。

关键词：肠道菌群;免疫治疗;非小细胞肺癌;PDL-1。

【中图分类号】R734.2             【文献标识码】A             【文章编号】2107-2306（2021）18--01

免疫治疗在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的应用

帕博利珠单抗及纳武单抗都是通过阻断程序性死亡蛋白1（PDL-1）来调节T细胞活化的重组IgG4单克隆抗体，最初被批准用于黑色素瘤，随后两者的适应证逐步扩展。CHECKMATE-017实验通过对纳武单抗及多西紫杉醇组的中位生存期的对比初步指出了PDL-1在非小细胞肺癌治疗中的疗效，[1]随后，2021年3月份发布了Checkmate017/057实验5年随访结果：5年合并总生存率分别为13.4%和2.6%，5年PFS分别为8%和0%，其进一步论证了非小细胞肺癌患者在免疫治疗方面的获益，且5年无新增不良事件[2]。

KEYNOTE-189通过对初诊的616名晚期非鳞状小细胞肺癌患者的总生存期的对比分析认为在培美曲塞联合顺铂的标准方案中添加帕博利珠单抗可显著延长其总生存期及无疾病进展期。[3]之后KEYNOTE-407实验通过559位初治的转移性鳞状小细胞肺癌（NSCLC）患者对比帕博利珠单抗及安慰剂组治疗同样得出了类似结论。[4]

以上多组实验均得出免疫检查点抑制剂对于非小细胞肺癌治療方面的证据，经过多年实验研究，NCCN、CSCO、ESCO等权威指南均将免疫治疗作为非小细胞肺癌抗肿瘤治疗IA类推荐，但在日渐增长的免疫治疗中我们逐步发现免疫相关不良反应的多样性[5]。且在这项多中心研究中免疫相关不良反应的发生与患者的生存率呈负相关。[6]为获得更好的免疫治疗疗效，研究者开始关注PD-L1的表达、t细胞单克隆受体、TMB、ctDNA等可预测性的生物标志物来优化患者获益，降低联合治疗的毒性风险同时进一步指导联合治疗，延长患者生存率。其中，肠道微生物代谢组中发生的代谢变化被认为是影响免疫治疗反应的一个潜在因素。

肠道菌群与免疫治疗的相关性

人类的免疫系统能够耐受正常的肠道微生物群，同时保证对入侵的病原体进行免疫监测。在我们人类的肠道中有一百万亿个微生物定居，肠道菌群与宿主维持着互利互惠的平衡，对人体的代谢、内分泌、神经系统及免疫系统造成影响。现在有越来越多的证据支持微生物组在应对癌症治疗中的作用，特别是对不同癌症类型的免疫检查点封锁的反应。同时，肠-肺轴理论也阐释了肺癌的发生、发展和治疗均与肠道菌群有密不可分的关系。[7]

罗马智慧大学对11例行抗pd -1纳武单抗二线治疗的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的肠道微生物进行分析，初步数据表明：肠道微生物在影响免疫治疗应答方面具有重要作用。[8]与无应答的肺癌患者相比，应答的肺癌患者的粪便培养显示出明显更高的黏液产生。在分析富含这些共栖物的患者的全身免疫反应时，在循环系统中有更高频率的效应细胞CD4+和CD8+ T细胞以及CD8+ T细胞在肿瘤中浸润。[9]我国上海胸科医院的研究，通过对37例接受纳武单抗治疗的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者粪便研究，发现具有良好肠道微生物组的患者（如具有高多样性的患者）在表现出增强的记忆T细胞和自然杀伤细胞特征，这些阐明了免疫治疗对肠道微生物菌群的影响。[10-11]

肠道中有一小部分菌群对于免疫治疗的疗效相关，Katayama等人的研究表明肺癌患者肠道内乳酸菌属和梭菌属含量与免疫治疗疗效正相关。[12]Sivan等通过小鼠模型阐述了双歧杆菌能够提高PD-L1抑制剂治疗黑色素瘤的效果，并表示联合使用几乎可以完全阻止肿瘤生长。[13]尽管有更多研究证实了肠道菌群对非小细胞肺癌癌症患者ICIs的影响，由于肠道微生物受饮食、药物、种族等各类因素影响，极易发生改变。肠道微生物群是否可以作为晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的ICI疗效的生物标志物仍是未知的。

近期东京癌症和传染病中心收集了70例日本晚期NSCLC患者接受过抗PD -1/PD-L1抗体作为一线治疗的基线粪便样本，结果表明接受免疫检查点抑制剂前抗生素治疗的患者在基线时alpha-多样性较低，瘤胃球菌科ucg13和Agathobacter的明显不足。在分析无抗生素治疗的患者时，alpha-多样性与总生存率相关。此外，瘤胃球菌科UCG 13和Agathobacter在良好的ORR和PFS>6个月的患者中富集。瘤胃球菌科UCG 13在OS〉患者12个月时富集。在经历低级别和高级别的患者中观察到肠道微生物群的差异，证明了抗生素对肠道微生物群造成的负面影响，并确定了对免疫检查点抑制剂可能有良好反应的患者的细菌群落。[14]在我国也相似实验证明了同样的有益微生物群。但非小细胞肺癌晚期患者一般状况较差，恶病质，免疫力偏低，临床上经常应用抗生素进行抗感染治疗，抗生素的应用可能出引起肠道菌群部落的改变从而影响翻译治疗的疗效。一项关于14篇文献共2505例非小细胞肺癌患者的Meta分析结果显示，抗生素的应用可显著缩短免疫检查点抑制剂治疗的PFS，当然该项研究数据患者分期，抗生素使用时期及使用时间等异质性较大，还需进一步论证。[15]Mries等人证实给小鼠注射万古霉素时，可增加CTLA-4阻滞剂的强度，从而影响免疫治疗的疗效。[16]Dubins等人了解到抗生素的使用对检查点阻断反应或潜在预测关联没有影响[17]。A8E592C1-D0C2-4382-8B1C-ADDAAD38E8D2

问题与展望

目前没有明确的生物标志物可以预测免疫治疗的疗效，且免疫检查点抑制剂药品价格对很多患者来说花费较大，免疫治疗联合其他治疗方法（ 如放疗、靶向治疗等） 的可能获益及不良反应难以取舍，但与既往的放化疗及靶向治疗相比仍具有相对优势，且在不同层面改善了患者的生活质量。过去几年来，在论证了肠道菌群与非小细胞肺癌免疫治疗的可能关系后，为进一步提高免疫治疗疗效，针对肠道菌群展开了不同的改善方案。其中，益生菌[18]和菌群移植是经FDA批准的有效方法。但多项实验的矛盾性在多项癌种中均有体现，而菌群移植及口服益生菌等方案目前现有的证据级别较低，且缺乏可靠数据，针对肺癌中的肠道菌群研究需要更精准设计及准备。

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作者简介：张博昊，1990年03月28日，女，汉，陕西  西安A8E592C1-D0C2-4382-8B1C-ADDAAD38E8D2