不同剂量阿托伐他汀对血脂正常冠心病患者的疗效观察

刘阳

我国冠心病的患病率及死亡率居高不下，主要是由于冠状动脉粥样硬化导致血管阻塞与狭窄，从而造成多种心血管事件的发生[1]。循证医学认为冠心病的重要危险因素之一是高血脂，故他汀类降脂药物被用于冠心病的预防及治疗[2]。但近年相关心血管疾病指南指出，冠心病的发生并不必然与血脂增加相关，故对于血脂正常的冠心病患者，他汀类药物的疗效有待于进一步研究[3]。研究发现，不同剂量的他汀类药物除了降血脂之外，还具有稳定斑块、减轻炎性反应等作用，但具体使用剂量仍存争议[4]，故本研究采用不剂量的他汀类药物治疗血脂正常的冠心病患者，观察其疗效，指导临床治疗。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取我中心2015年1月至2017年5月诊治的血脂正常的冠心病患者378例作为研究对象，患者及家属均知情同意。根据阿托伐他汀剂量不同，分为10 mg组、20 mg组及40 mg组，每组126例，3组基线资料差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 2组患者基线资料比较 n=126

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准：①符合冠心病诊断标准[3]；②近2周内具有心肌缺血的心电图表现或经血管造影证实有单支或多支冠状动脉≥50%狭窄；③有典型心绞痛症状；④近3个月未接受降脂治疗且经实验室检查血脂在正常范围。

1.2.2 排除标准：①对本研究药物过敏或近期服用他汀类药物；②免疫性疾病或血液系统疾病；③恶性肿瘤或严重感染；④严重肝、肾功能异常；⑤严重横纹肌溶解；⑥妊娠期或哺乳期女性。

1.3 治疗方法 3组患者均结合病情，根据治疗指南[3]给予心内科基础治疗(硝酸酯类、β-受体阻滞剂、抗血小板、钙离子拮抗剂及对症治疗等)。3组患者的阿托伐他汀片口服剂量分别为10 mg/次、20 mg/次、40 mg/次，每晚服药1次。若在治疗中若出现肌酸激动酶≥5倍正常值，肝酶水平≥3倍正常值等严重不良反应则终止服药。

1.4 观察指标 ①比较3组治疗前后低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平变化；②炎性反应指标：于治疗前、后抽取3组空腹静脉血5 ml，离心后分离上清液，以双抗体夹心法检测高敏C-反应蛋白(hs-CRP)及白介素-6(IL-6)；③心功能指标：超声心动图测量3组左心室舒张末期内径(LVEDD)及左心室射血分数(LVEF)；④于治疗前、后采用多普勒超声显像仪测量3组颈动脉斑块面积及内膜中层厚度(IMT)；⑤登记3组心血管事件发生情况；⑥不良反应。

2 结果

2.1 3组患者炎性因子及LDL-C比较 3组患者治疗前炎症指标(IL-6和hs-CRP)及LDL-C组间差异无统计学意义(IL-6：F=0.401，P=0.808；hs-CRP：F=0.645，P=0.633；LDL-C：F=0.328，P=0.805)，治疗后患者炎症指标组间差异均有统计学意义(IL-6：F=7.759，P=0.003；hs-CRP：F=11.151，P=0.001；LDL-C：F=3.302，P=0.020)；治疗后3组患者炎症指标(IL-6和hs-CRP)及LDL-C较治疗前均明显下降(P均<0.05)，其中40 mg组患者下降最明显，与10 mg组及20 mg组间比较差异均有统计学意义(P均<0.05)。见表2。

表2 3组治疗前后炎性因子及LDL-C比较

2.2 3组患者心功能指标比较 3组患者治疗前心功能指标组间差异无统计学意义(LVEF：F=0.880，P=0.484；LVEDD：F=0.484，P=0.747)，治疗后3组患者心功能指标组间差异均有统计学意义(LVEF：F=4.762，P=0.018；LVEDD：F=8.186，P=0.002)；治疗后3组患者的LVEF较治疗前明显升高，LVEDD较治疗前明显下降(P均<0.05)，其中40 mg组患者的LVEF升高最明显，LVEDD下降最明显，与10 mg组及20 mg组间比较差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 3组治疗前后心功能指标比较

2.3 3组患者颈动脉斑块指标比较 3组患者治疗前颈动脉斑块指标组间差异无统计学意义(IMT：F=0.676，P=0.612；斑块面积：F=0.561，P=0.693)，治疗后3组患者颈动脉斑块指标(IMT和斑块面积)组间差异有统计学意义(IMT：F=6.078，P=0.007；斑块面积：F=6.462，P=0.006)；治疗后3组患者的IMT及斑块面积较治疗前明显下降(P均<0.05)，其中40 mg 组患者IMT及斑块面积下降最明显，与10 mg组及20 mg组间差异均有统计学意义(P均<0.05)。见表4。

表4 各组治疗前后颈动脉斑块比较

2.4 3组患者心血管事件发生情况 3组心血管事件发生率差异有统计学意义(χ2=6.540，P=0.038)。见表5。

表5 3组心血管事件发生情况 n=126，例(%)

2.5 3组不良反应发生情况比较 3组不良反应发生率差异无统计学意义(χ2=3.166，P=0.205)。见表6。

表6 3组不良反应发生情况比较 n=126，例(%)

3 讨论

冠心病的发病率及致死率逐年升高，其发病因素复杂，高血脂是其中独立危险因素之一，故循证医学推荐控制血脂为预防及治疗冠心病的重要手段[1]。但有研究发现，在血脂正常的人群中，其冠心病发生率亦较高，与高血脂人群的患病率无明显统计学差异，故有学者认为在血脂正常的冠心病患者中，可能有其他因素影响着冠心病的发生、发展及预后[2,3]。近来研究发现，阿托伐他汀除了降血脂之外，还具有稳定斑块、减轻炎性反应等作用，但具体使用剂量仍存争议[4]。本研究显示不同剂量的阿托伐他汀对血脂正常的冠心病患者具有不同治疗效果，其中40 mg阿托伐他汀组在控制炎性反应、减少颈动脉斑块、改善心功能方面均表现出较好的效果，提示大剂量阿托伐他汀可能更值得推荐于血脂正常的冠心病治疗。

各种炎性细胞因子所致的炎性反应是冠心病的重要影响因素，研究发现IL-6及hs-CRP水平升高与冠心病密切相关，血管内皮的炎性反应可致心室肥厚，进而加重心功能损伤[5-7]。CRP已被证明比标准血脂筛查用于冠心病初级预防的具有更高的价值。CRP可指示全身炎症，并与动脉粥样斑块及粥样硬化形成相关[6,7]。IL-6是炎症过程的关键介质，其活性可能与心血管疾病有明关，高水平的IL-6可预测心肌梗死的死亡率[6,7]。LDL-C是反映血脂水平的敏感指标。研究表明，阿托伐他汀可抑制单核细胞的炎性因子分泌、减轻血管内皮炎性反应、逆转心室肥厚等，进而改善患者心功能，降低死亡风险[8]。本研究发现，与10 mg及20 mg组相比，40 mg组在改善炎性反应及降低LDL-C方面具有更大的优势，这是因为阿托伐他汀可促使细胞间的蛋白分子、黏附分子与炎症相关因子的表达下降，下调机体的炎性反应[7,9]。另外，大剂量的阿托伐他汀可催化胆固醇合成的限速步骤，其能降低IL-6、hs-CRP及LDL-C水平，减轻冠心病患者血管内皮的炎性驱化，改善心肌重构[7,8]。

动脉斑块形成和IMT增厚是早期动脉硬化发生的标志性改变，其中颈动脉粥样硬化与心脑血管疾病有密切关系[10]。本研究亦显示，各剂量组在治疗后可明显降低冠心病患者颈动脉动脉斑块形成和IMT，提示3种剂量他汀类药物均可延迟或逆转动脉粥样硬化的进程，但40 mg组治疗作用更明显，而10 mg及20 mg 组间差异不明显，这是因为阿托伐他汀能通过下调内源性胆固醇合成，减少脂质沉积，延缓斑块的形成，并增加内皮细胞稳固斑块纤维帽，减少低密度脂蛋白水平缩小斑块内脂核减少斑块表面张力 从而稳定斑块[10]。

本研究发现，各剂量阿托伐他汀组均能够改善患者心功能，提示3种剂量他汀类药物均可延迟或逆转动脉粥样硬化的进程，但40 mg组治疗作用更明显，而10 mg及20 mg组间差异不明显，这是因为大剂量阿托伐他汀能促使血管正性重构，对抗血管的负性重构，改善功能器官血供，纠正心肌重构[11-13]。本研究中，40 mg组的心血管不良事件发生率较10 mg及20 mg组明显降低，肌肉痛及肝酶上升等不良反应发生率虽较其10 mg及20 mg组高，但差异无统计学意义(P>0.05)。这可能是阿托伐他汀可动员内皮细胞，促进梗死区的血管化，缩小梗死面积，改善心肌的血供；下调基质金属蛋白酶的合成，减少炎性因子的分泌，减轻血管内皮炎性反应，改善心肌重构，促进心功能恢复，减少心血管不良事件[13]，说明大剂量阿托伐他汀对冠心病治疗安全有效，并未发生严重毒副反应。

综上所述，不同剂量阿托伐他汀对血脂正常的冠心病的均有一定疗效，而大剂量组在改善患者心功能、炎性反应等方面效果更佳，且并未发生严重毒副反应，值得推广。