TACE联合体外热疗治疗中晚期原发性肝癌的临床研究

殷果，冯慧莲，叶维宝

（阳江市中医医院 肿瘤科，广东 阳江 529500）

0 引言

肝癌是我国临床发病率最高的恶性肿瘤之一，可分为原发性肝癌和继发性肝癌两大类，患者在发病的早期阶段通常无特殊的症状表现，当患者症状表现明显时，癌症往往已进入中晚期阶段，此时的患者已无法采用手术治疗的方式[1]。临床为了控制中晚期肝癌患者的病情发展，延长患者的生存期通常会采用经肝动脉化疗栓塞术（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）进行治疗，其治疗效果已得到临床的广泛认可，但经临床实践发现，单纯采用TACE治疗无法有效阻断门静脉的血供和侧支循环的建立，因此对于病灶较大的患者而言，治疗效果不甚理想，肿瘤发生残留、复发和转移的风险较高，不利于维持患者远期治疗效果[2]。基于此点，本研究在TACE治疗基础上继续使用体外热疗，观察两者联合治疗对中晚期原发性肝癌患者的临床效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料

对本院收治的原发性肝癌患者展开研究，选取62例中晚期癌症患者为研究对象，病例收集时间在2017年9月-2018年12月。纳入标准：①所有患者均符合2017版《原发性肝癌诊疗规范》[3]中关于中晚期原发性肝癌的诊断标准，并且经组织病理检查证实；②无法采用手术治疗的患者；③患者卡式功能评分在70分以上；④患者的肝功能分级为Child-Pugh A级或B级；⑤治疗措施的实施均在患者及其家属知情的前提下进行，已签署相关知情同意书。排除标准：①患者为继发性肝癌；②患者合并大脑、心脏和肾脏病变；③患者存在严重黄疸、腹水和恶液质；④患者存在介入治疗禁忌证，无法实施TACE治疗；⑤患者存在明显感染和出血征象；⑥患者临床资料不完整。按照均等单盲法将参与本研究的患者分为两组，其中对照组患者31例，组内男17例、女14例，年龄29～71岁、平均（54.28±5.31）岁，病灶直径5～13cm、平均（7.25±2.03）cm。试验组患者31例，组内男19例、女12例，年龄27～69岁、平均（54.16±5.27）岁，病灶直径5～12cm、平均（7.16±1.99）cm。2组资料经对比提示P>0.05，可分组比较。本研究已通过医院伦理委员会审批。

1.2 方法

2组患者均给予TACE治疗：采用Seldinger方式对股动脉进行穿刺插管，将导管治愈患者的肠系膜上动脉和肝总动脉上进行造影，明确患者病灶的位置、大小、血供等情况。随后将导管超选至为肿瘤提供血供的动脉，置入2.8F微导管，经导管缓慢注入氟尿嘧啶注射液（生产企业：上海旭东海普药业有限公司；国药准字：H31 020593；规格：10mL：0.25g）1.0g、奥沙利铂注射液（生产企业：深圳海王药业有限公司；国药准字：H20 031048；规格：20mL：40mg）150mg和亚叶酸钙注射液（生产企业：重庆药友制药有限责任公司；国药准字：H20 010615；规格：10mL：0.1g）0.3g，同时根据病灶大小和血供情况缓慢注入碘化油注射液（生产企业：上海旭东海普药业有限公司；国药准字：H31 021603；规格：10mL）7～25mL，必要时还可加入明胶海绵颗粒进行栓塞。结束后再以进行造影检查评估栓塞效果，间隔4周后根据病灶强化情况以及碘化油沉积和是否出现新病灶等情况决定是否进行二次TACE治疗，通常情况下病灶直径>5cm的患者需进行2～3次的治疗。

试验组在上述基础上进行体外高频热疗：设备选用中国和佳体外高频热疗机（国械注准：20163 251645；产品型号：HG-2000Ⅲ），频率设定为13.56MHz，采用电容式无创加热模式，治疗功率设定为500～800W，极板直径调整至25～30cm，每周2次，温度升至42～42.9℃，每周2次，每次加热1小时，维持体表温度在40～41℃。2组患者均连续治疗2个月。

1.3 观察指标

分别于患者治疗前和治疗2个月后抽取其空腹状态下静脉血液5mL，以每分钟3500转的速度进行离心，分离出血清后测定患者肝功能指标的水平，具体包括甲胎蛋白（AFP）、谷丙转氨酶（ALT）和血清总胆红素（TBIL），对比2组治疗前后的水平差异。参考世界卫生组织实体瘤疗效评价标准评价患者的治疗效果，具体分为完全控制（病灶完全消失1个月以上）、部分控制（最大病灶直径缩小50%以上，其他病灶无增大现象，且该现象持续1个月以上）、病情稳定（病灶最大直径和最大垂直直径乘积缩小25%～50%，该现象持续1个月以上）和病情进展（两直径乘积增长25%以上），以完全控制加部分控制表示治疗有效，对比2组间的差异[4]。记录患者治疗期间不良反应的发生情况，包括发热、腹痛、恶心呕吐、食欲不振、皮肤灼伤和骨髓抑制等，对比2组发生率的差异，同时对患者开展为期两年的随访，比较2组患者治疗1年后和2年后累计生存率。

1.4 统计学方法

采用SPSS23.0统计软件对所得数据进行分析处理，计数资料采用百分比表示，卡方检验；计量资料用（x）表示，t检验，以P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 对比2组肝功能

2组治疗前肝功能指标对比差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，2组对比差异显著（P<0.05）见表1。

表1 对比2组肝功能[]

表1 对比2组肝功能[]

2.2 对比2组疗效差异

2组治疗有效率对比差异显著（P<0.05）。见表2。

表2 对比2组疗效差异[n(%)]

2.3 对比2组不良反应

2组不良反应发生率对比差异无统计学意义（P>0.05）。见表3。

表3 对比2组不良反应[n(%)]

2.4 对比2组1年和2年后的累计生存率

2组治疗1年后生存率对比差异无统计学意义（P>0.05）；治疗2年后，2组生存率对比差异显著（P<0.05）。见表4。

表4 对比2组1年和2年后的累计生存率[n(%)]

3 讨论

肝癌的发生与人们不良的饮食和生活习惯密切相关，近年来在多种因素的影响下，原发性肝癌的发生率逐渐上升，多数患者因缺乏对疾病的认知，导致发现时病情已达到中晚期，此时手术治疗的临床意义并不大，通常是以控制患者病情发展，延长其生存周期为主要目标。

目前，对于中晚期无法进行手术治疗的原发性肝癌患者而言，TACE是临床首选的治疗方式，通过在肿瘤动脉注入大量化疗药物，可以造成肝癌病灶发生大面积的坏死，减缓病情的恶化，从而发挥显著的治疗效果[5]。然而经临床研究发现[6]，TACE治疗对于最大病灶直径在3cm以下的患者疗效显著，几乎可以与手术治疗效果相媲美，但对于最大直径在5cm以上的患者却难以发挥理想的治疗效果，因此还需与其他方式联合治疗。经本研究发现，试验组治疗有效率93.55%明显高于对照组70.97%（P<0.05），由此可见，TACE联合体外热疗可以显著提高患者的治疗效果。究其原因可以发现，TACE的治疗原理是通过在肝动脉注射碘化油和明胶海绵，有效阻断血流动脉的血供，而将碘化油填充至肿瘤门静脉的分支内部，还有助于阻断肿瘤组织的血供，在此基础上配合注射大量化疗药物，可以有效杀死病灶内的癌细胞，抑制病情的恶化[7]。而体外热疗的方式则有助于进一步提高化疗药物的治疗效果。经研究发现[8]，肿瘤细胞对高热存在较高的敏感性，当肿瘤组织的温度达到42℃以上时则很快会被灭活。在本研究中对中晚期原发性肝癌患者联合采用热外高频热疗的方式不仅可以抑制肿瘤细胞DNA、RNA和蛋白质的合成，诱导癌细胞的死亡。还可以增加细胞膜的通透性，造成细胞膜破裂和胞质外溢细胞的死亡。除此以外，高热治疗的实施还有助于促使细胞骨架散乱，造成细胞功能受损，对癌细胞而言可以直接诱导其死亡。另外，正常组织因血管规则，在实施热疗时散热充分，温度升高并不明显，而肿瘤组织因血管分布杂乱无章，导致散热效果欠佳，组织温度升高明显，故而肿瘤组织细胞相较于正常组织细胞而言更容易坏死；并且对于患者机体而言，热疗还有助于增强机体的免疫功能，提高机体的抗肿瘤能力[9]。本研究结果证实，试验组治疗后肝功能指标的恢复情况明显优于对照组（P<0.05）。同时本研究还发现，试验组在治疗期间不良反应的发生率与对照组相比差异无统计学意义（P>0.05），由此可见，热疗的实施不会增加化疗药物的毒性反应，可以保障患者治疗的安全性。究其原因可以发现，本研究选用的奥沙利铂等药物属于第三代的新药，该类药物在加热的条件下会直接提高药物的治疗效果。并且相关研究表明，加热治疗可以促使肿瘤组织的局部血流增多，瘤体内的药物浓度也随之增加，同时高温的环境下还可以改变药物在人体内的代谢，延长其作用时间，从而增加肿瘤中乏氧细胞的热敏感性，减少肿瘤血管内皮生长因子的分泌及合成，进而破坏肿瘤血管的再生，维持患者的远期治疗效果[10]。本研究结果证实，试验组治疗2年后累计生存率93.55%高于对照组70.97%（P<0.05），联合治疗优势显著。

综上所述，采用TACE和体外热疗联合治疗中晚期原发性肝癌患者不仅有助于改善患者的肝功能，提高临床治疗效果，还可以在保障患者治疗安全性的同时，维持远期治疗效果，值得临床推广应用。