成人急性淋巴细胞白血病大剂量甲氨蝶呤化疗的药学服务实践

史筱倩，鲁方怡，赵晨，孔露，姜艳萍

（1昆明医科大学第三附属医院 云南省肿瘤医院药学部，云南 昆明；2昆明医科大学校医院，云南 昆明）

0 引言

大剂量甲氨蝶呤(high-dose methotrexate，HD-MTX)是治疗急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)的有效化疗方案，常规剂量的MTX不能透过血脑屏障及血睾屏障，HD-MTX则可透过血脑屏障及血睾屏障，是预防和治疗中枢神经系统白血病的主要方法。HDMTX是指剂量＞20mg/kg或500mg/m2,比常规剂量大10倍以上，或剂量为＞40mg/kg或1000mg/m2,比常规剂量大20倍以上[1]，HD-MTX剂量为致死量，在提高抗肿瘤效果的同时会导致严重的不良反应，因此亚叶酸钙的解救，尤其是MTX血药浓度的监测是保证HD-MTX化疗安全有效的重要措施。本文通过临床药师参与HD-MTX治疗成人ALL后出现MTX排泄延迟病例救治过程的分析讨论，探讨临床药师在治疗团体中如何发挥专业所长，保障患者用药安全。

1 病例摘要

患者，男，62岁，身高168cm，体重85kg，体表面积2.03 m2，因“诊断B-ALL1年余，复发4月余，1疗程化疗后19d”入院。2018年12月无明显诱因出现乏力、双下肢疼痛，至当地医院行骨髓穿刺：原始及幼稚淋巴细胞多见，占有核细胞的89%。诊断：急性B淋巴母细胞白血病(BCR/ABLp190阳性；T315I阳性），既往曾行VDCP+达沙替尼，HD-MTX+达沙替尼等方案化疗后缓解，2019年7月骨髓穿刺及基因检测提示疾病复发，TKI耐药，为进一步诊治入院。

2 主要治疗经过

排除化疗禁忌证于2020年1月6日行“MA”方案化疗：HD-MTX（甲氨蝶呤0.2g 前1h，余1.8g 泵入持续23h d1）+ HD-Ara-C（阿糖胞苷2g q12h d2-3），化疗当天（1.6）24h出入量：入3400ml，出1500ml，MTX滴注后36h予亚叶酸钙（calcium folinate，CF）解救，25mg/次，q6h，共6次（1.7），1.6白细胞198.02×109/L↑，中性粒细胞0，提示病情进展加重。1.7继续阿糖胞苷化疗。测24hMTX血药浓度(C24h)52.12μmol/L，考虑MTX早期排泄延迟，药师查阅文献，及时与医生沟通，建议增加CF解救剂量：50mg/次，q6h，共8次，加强水化、碱化尿液。予托拉塞米20mg bid 联合呋塞米20mg st利尿。1.7出入量：入5150ml，出2950ml，出现高热Tmax39.1℃, 胸闷、喘息、呼吸困难，氧 饱 下 降，SCr 234μmol/L；UA 804μmol/L；NT-proBNP 17840.0pg/ml↑。测MTX（C48h)17.90μmol/L，1.8出入量：入5910ml，出4400ml。亚叶酸钙解救：25mg/次，q6h，共4次，病情进一步加重报病危，出现粒缺伴发热、急性肾功能不全、心衰等并发症，药师再次与医生沟通，建议予亚胺培南西司他丁联合万古霉素抗感染，停用呋塞米，给予托拉塞米利尿、减轻心脏负荷。1.8白细胞明显下降，肌酐、尿酸水平进行性升高，考虑肿瘤溶解综合征，予激素（甲泼尼松龙）抑制细胞炎症反应，根据内生肌酐清除率调整抗菌药物剂量，加强补液、碱化尿液，利尿降尿酸，输血、输血小板等对症支持治疗， MTX （C72h）5.4μmol/L，1.9出入量：入量4900ml，出量8900ml，亚叶酸钙解救：25mg/次，共4次，经上述综合治疗后体温降至正常，胸闷、喘息症状明显好转。MTX （C96h）1.3μmol/L, 1.10出入量：入5700ml，出4450ml。MTX（C120h）0.22μmol/L，停止解救。

3 MTX延迟排泄原因分析

MTX毒性作用包括急性毒性, 迟发性毒性以及特异性毒性，且与剂量相关[2]，血药浓度监测对于其疗效及安全性的评价至关重要。目前接受HD-MTX的患者监测MTX血药浓度有2种模式：（1）MTX滴注开始后24、48、72h各监测1次，对于24 h持续静滴方案的患者，首次MTX血药浓度可以开始于36 h；（2）MTX滴注结束后监测第1次，以后12、24、48、72h各监测1次，这种模式多用于骨肉瘤化疗[3]。FDA指出，MTX体内正常清除浓度为 24 h≤10μmol/L，48 h≤1μmol/L， 和 72 h≤0.2μmol/L，当24 h＞50μmol/L，或48 h＞5μmol/L，为早期排泄延迟；72 h＞0.2μmol/L，或96 h＞0.05μmol/L，为排泄延迟[4]。本病例为急性B淋巴母细胞白血病，采用的是24h静滴方案给药，HD-MTX滴注结束后24、48、72、96 、120h各监测1次MTX血药浓度（具体血药浓度见表1），根据其MTX血药浓度监测结果判断为排泄延迟。

表1 HD-MTX血药浓度参考值及监测值

根据2019年《大剂量甲氨蝶呤亚叶酸钙解救疗法治疗恶性肿瘤专家共识》：MTX导致肾毒性和清除延迟的危险因素：尿液pH＜7.0、每日水化液体量＜3L/m2、高体质指数（body mass index，BMI）、合并使用可能导致肾毒性的药物或可能延长MTX代谢的药物、同时存在肝肾功能不全，以及存在胸、腹腔积液等。MTX输注期间要求液体平衡，要求尿量每日至少达2000-3000 ml/m2，尿量每日＜2000 ml/m2会明显减少MTX排泄[5]。该患者化疗过程中每日水化量均＞3L,尿pH值＞7，可排除水化，碱化不足。药师分析导致排泄延迟的原因有：（1）年龄＞60岁。（2）高BMI30.12。（3）化疗第1、2d24h出入量不平衡，出量明显少于入量，第1d尿量仅为1500ml，＜2000ml/m2，同时存在双下肢中度凹陷性水肿，但无胸、腹腔积液，MTX在体内的蓄积，排泄延迟，MTX(C24h) 52.12μmol/L，明显高于参考值，提示MTX早期排泄延迟。

4 CF的解救剂量

根据2019年《大剂量甲氨蝶呤亚叶酸钙解救疗法治疗恶性肿瘤专家共识》：首次CF解救的时间因不同瘤种和使用剂量的不同而有差异，但必须在开始MTX滴注后24-42h内或滴注结束后6-18h进行首次解救。推荐的CF解救剂量为12-15mg/m2，6h/次，共10-12次，静脉滴注或肌肉注射。CF的半衰期（约4-6h），缩短CF给药间隔至每3-4h，相比每6h给药，虽然血浆CF浓度升高，但未见明显临床获益[6]，因此，提高CF解救效率的方法通常为每次增加解救的给药剂量。解救的终点血浆MTX浓度到达临床安全浓度值以下，即＜0.1μmol/L[7]。国内的研究[8]认为, C24h＞10μmol/L提示患者有较高毒性风险，提示应及早增加CF解救的频率及用量，可增至100mg/m2q3h甚至更高。

患 者C24h＞50μmol/L、C48h＞10μmol/L，提 示 早期排泄延迟，有较高毒性风险，应及早增加CF解救剂量，1.8血肌酐明显升高，内生肌酐清除率34.85ml/min，提示早期排泄延迟并急性肾功能损伤，轻度肾功能不全，药师建议增加CF的剂量为50mg/次，6h/次，24-48h出量明显少于入量，加强水化、利尿、碱化尿液促进MTX的排泄等对症支持治疗，C72h 5.4μmol/L，较前明显下降，继续给予CF25mg/次，6 h/次，C96h血药浓度1.3μmol/L，C120h血药浓度0.22μmol/L，停止解救。有研究发现[9-11]，CF解救至MTX血药浓度＜0.25 μmol/L时，药物毒副反应发生程度较轻，此时停止解救是安全的。

5 讨论

本例患者HD-MTX化疗后出现MTX排泄延迟、急性肾功能损伤，临床药师全程参与整个治疗过程：（1）分析MTX延迟排泄的原因，根据MTX的血药浓度规范地调整CF的解救剂量和时间，提高CF解救效率的方法推荐每次增加解救的给药剂量，而不是缩短给药间隔[12-16]。对高C24h患者进行管理有重要的临床意义，C24h＞10μmol/L时应及早解救，C24h＞50μmol/L时应启动危急值管理进行备案登记，提醒临床注意。（2）关注药物相互作用，对影响MTX排泄的药物进行调整，避免使用[17，18]。（3）加强药学监护，关注HD-MTX的不良反应，及时调整治疗方案，制定个体化给药方案，提高HD-MTX化疗的规范性，保证患者用药安全[19]。