中西医结合治疗甲型流行性感冒72例的临床观察

张彩蝶，喻灿，高宇，余丽萍，崔金涛，李旭成

(武汉市中医医院，湖北 武汉 430000)

0 引言

流感是对人类健康的长期威胁，每年都会导致严重的发病率和死亡率[1]。它是由流感病毒感染引起的一种急性发热性呼吸道传染病。虽具有自限性，但因其起病急，全身症状重而常规用药。临床主要表现为发热，体温常可达39-40℃、畏寒、头痛、鼻塞、咽喉痛、干咳，多伴有全身乏力、肌肉酸痛、食欲减退等。根据2019年武汉市疾病控制中心健康宣传指出，武汉市流感指数维持在II-III级之间，流感人数增多，流感活动增强，进入流感流行期。感冒退热合剂是我院自行研制的针对风热型感冒的中药复方制剂，已在本院临床上使用10年余，对于治疗上呼吸道感染疗效显著。本研究针对此次武汉地区流感大暴发之际，武汉市中医医院确诊的流感病毒感染的患者为研究对象，采用我院协议方联合磷酸奥司他韦颗粒治疗甲型流行性感冒，取得较好的疗效，现报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料

这是一项回顾性研究，选取2019年1月至2019年4月30日在急诊科确诊的200例流感甲型流感病毒感染患者为研究对象。所有患者均详细询问病史、体格检查、血常规+C反应蛋白、咽拭子甲型流感病毒核酸检测[逆转录-聚合酶链式反应(RT-PCR)法]，门急诊血常规及咽拭子均在半小时内出具化验结果，诊断标准符合《甲型流行性感冒诊断和治疗指南(2018年版)》[2]。按照随机数字表法分为治疗组、对照组，随机分组卡使用不透光的信封密封保存。该研究通过了我院伦理委员会的批准和通过，所有患者或家属都签署了知情同意书，以了解该程序的细节。其中观察过程中，对照组脱落或失访32例，完成68例，治疗组脱落或失访28例，完成72例。对照组68例，男35例，女33例；年龄16-72岁，平均38.7岁；发病就诊时间0-2天，平均(2.08±0.22)天，平均体温(38.27±0.66)℃；治疗组72例，女37例，男35例，年龄13-82岁；平均39.2岁，发病就诊时间0-2.5天，平均(2.03±0.42)天，平均体温(38.68±0.37)℃。2组性别、年龄、病程、体温等一般资料比较，差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准

参照《甲型流行性感冒诊疗方案(2018年版修订版)》[2]，甲型流行性感冒的诊断标准：

(1)有流感接触史；(2)有恶寒发热、咳嗽、鼻塞流涕、头痛、全身酸痛甚至高热等流感症状；(3)辅助检查中以血常规为常规检查，结果示白细胞比例正常或降低，中性粒细胞比例升高为主，淋巴细胞比例降低；(4)流感病毒抗原检测结果阳性。

1.2.2 辩证标准

参考中华中医药学会发布的《中医内科常见病诊疗指南》[3]及课题组前期风热犯卫证型感冒中医证候分布规律研究[4]拟定。主症：发病初期，发热或未发热，咽红不适，轻咳少痰，微汗；次症：鼻塞流涕；舌脉：舌质红、苔薄或薄腻，脉浮数。主症必备，结合次症和舌脉可辨证。

1.3 纳入标准

(1)符合《甲型流行性感冒诊疗方案(2018年版修订版)》[2]，甲型流行性感冒的诊断标准；(2)符合中医风热犯卫证型感冒诊断标准；(3)年龄10-85岁，男女不限；(4)病程≤7天的初发患者；(5)患者同意配合治疗及随访，并签署知情同意书。

1.4 排除标准

a有上述流感症状，但抗原快速检测(胶体金法)检测阴性者；b年龄≤10岁的患者或≥86岁的患者；c本研究前1个月内参加或目前正在参加其他的临床试验人员；d合并有慢性阻塞性肺疾病、支气管扩张、肺间质纤维化等肺部原发疾病者或合并有严重的心、脑、肝、肾等原发性疾病者；e妊娠期或哺乳期的患者。

1.5 脱落标准

a患者依从性差，未按照临床试验方案进行治疗；b出现严重不良反应或其他并发疾病者；c主动要求退出试验者；d病例失访或未按要求复诊者。

2 治疗方法观察指标

2.1 治疗方法

治疗组：在对照组的基础上，加用我院协议方感冒退热合剂(柴胡15g、黄芩15g、法半夏10g、连翘10g、荆芥10g、杏仁12g、牛蒡子10g、茯苓15g、玄参20g、蒲公英20g、甘草10g、绵马贯众10g、大青叶15g、板蓝根10g)口服。由武汉市中医医院药剂科提供，每日1付，早中晚各口服200mL，疗程为5天。

对照组：磷酸奥司他韦胶囊口服(达菲，每粒75 mg，上海罗氏制药有限公司，国药准字H20044397)，参照《甲型流行性感冒诊疗方案(2018年版修订版)》[2]给予每次75 mg，每日2次，连续服药5天。

2.2 观察指标

2.2.1 退热起效时间

从首次服药至腋温降至正常且不再上升的时间，分别记录早(8am)、中(12am)、晚(8pm)的体温变化情况。

2.2.2 单项症状积分

根据中药新药临床研究指导原则(试行)[5]为依据，治疗5天后进行单项症状疗效评定，根据症状程度主要主症(发热、咽痛、咳嗽、汗出)按轻、中、重分别记为2、4、 6分，主要次症(鼻塞、流涕、头痛、痰黄、乏力)按轻、中、重分别记为1 、2、3分，无该症状均记为0分。

2.2.3 中医证候疗效[5]

治疗5天后评判中医证候疗效。(1)痊愈：中医症状消失或基本消失，n≥95%；显效：中医症状明显改善(体温正常)，95%＞n≥70%；有效：中医症状部分改善，70%＞n≥ 30%；无效：中医症状无明显改善，甚或加重，n＜30%。其中计算公式为：疗效指数(n)=(治疗前积分-治疗后积分)/治疗前积分×100%。

2.2.4 流感病毒抗原转阴率

治疗第6天清晨空腹复查流感病毒抗原，并统计流感病毒抗原转阴例数占所有病例数的比例。

2.2.5 安全性评价方法

观察治疗前后体温、心率、血压、呼吸等生命体征变化，必要时可行心电图、C反应蛋白、血常规、肝、肾功能。并判断患者出现的不良事件与药物有无因果关系。

2.3 统计学方法

3 疗效标准及结果分析

3.1 脱落情况统计

对照组脱落32例，其中10例未按要求服药药物，8例加服其他药物，10例病例失访，1例恶心感明显，1例失眠，2例主动要求退出，共完成68例；治疗组脱落28例，其中未按照临床方案者10例，12例病例失访，5例主动要求退出，1例轻度腹泻，完成72例。

3.2 退热起效时间比较

治疗前，2组腋温差异无统计学意义(P＞0.05)。治疗后2组腋温均呈逐步下降趋势，观察发现治疗组在治疗24h、48h均低于对照组(P＜0.05)；治疗72h后2组腋温差异无统计学意义(P＞0.05)；从退热时间看，治疗组退热时间亦短于对照组。见表1。

3.3 2组中医证候疗效比较

治疗后2组中医证候疗效差异有统计学意义(P=0.032)，见表2。

表1 2组治疗不同时间腋温及退热时间比较(±s)

表1 2组治疗不同时间腋温及退热时间比较(±s)

注：与本组治疗前相比，①P＜0.05；与本组治疗24h相比，②P＜0.05;③与本组治疗48h相比，③P＜0.05;与对照组治疗后同期相比，④P＜0.05。

?

表2 两组中医证候疗效比较[例(%)]

3.4 2组治疗前后风热犯卫证主症症状积分比较

治疗前，2组均有不同程度的发热、汗出、咽痛、咳嗽等主症，两组治疗前差异无统计学。经过5d治疗后治疗组咽痛、咳嗽积分优于对照组(咽痛P=0.08、咳嗽P=0.046)，余主要症状积分差异无统计学意义(P＞0.05)。见表3。

表3 2组治疗前后主症症状积分计数比较(例)

3.5 2组治疗前后风热犯卫证次症症状积分比较

治疗前，2组均有不同程度的鼻塞流涕、乏力、头痛、白痰等主症，两组治疗前差异无统计学。经过5d治疗后治疗组鼻塞流涕、头痛积分优于对照组(咽痛P=0.01、咳嗽P=0.021)，余主要症状积分差异无统计学意义(P＞0.05)。见表4。

表4 2组治疗前后次症症状积分计数比较(例)

3.6 两组患者流感病毒抗原转阴率比较

两组患者经过治疗后流感全部转阴，转阴率为100%。两组比较差异无统计学意义(P＞0.05)。

3.7 安全性评估

治疗过程中，治疗组出现不良事件3例，其中2例患者表现为轻度腹泻，每日大便最多可达5次，以稀水样为主，停药后症状随即消失，未行特殊处理；1例表现为转氨酶轻度升高，未予治疗，停药1天后复查后正常；对照组出现不良事件3例，其中1例患者出现轻度腹泻，停药1天后症状消失。1例心电图可见PR间期延长，1例可见肾功能中肌酐轻度上升，均未行任何治疗，停药1天后复查正常。治疗组的不良事件出现率为4.16%，对照组的不良事件出现率为4.41%。由此可见两组差异无统计学意义。

4 讨论

甲型流感为感染甲型流感病毒所致，具有突然暴发、扩散迅速的特点，易造成不同程度的流行[6]。根据世界卫生组织(世卫组织)，在甲型H1N1流感大流行期间有5900万人被感染，导致265,000人住院治疗在美国有12,000人死亡。这种病毒很高传播性，潜伏期短，具有高发病率和死亡率[7]。早在2015年研究表明[8]不同病毒类型对磷酸奥司他韦的疗效存在差异，而且流感病毒容易产生耐药毒株而变异，从而导致对抗病毒药物产生耐药。而时至今日可用的抗病毒治疗选择仅包括神经氨酸酶抑制剂，但是一些流感病毒对此类药物并不敏感，易产生抗药性，迫切需要替代疗法[9]。最新的治疗研究中抗HA(anti-HA-stalk)抗体已被动物模型证明与多种甲型流感病毒如甲型H1N1流感pdm09、H5N1和H7N9具有广泛的交叉反应，并可治疗病毒侵袭[10-16]。然而遗憾的是，还在实验阶段。中国国家卫生健康委办公厅、国家中医药局办公室颁布的《甲型流行性感冒诊疗方案(2018年版修订版)》[2]中，除了神经氨酸酶抑制剂之外，也有中药的治疗，也进一步说明了中药治疗的确切性。

流感在中医学里属于疫邪，在治疗流感的药物中，中医中药一直发挥着重要作用。感冒退热合剂至08年就以协议方的形式在本院临床上长期使用，对于治疗上呼吸道感染疗效显著；感冒退热合剂以宣、清、和三法理论为基础。其中宣发以宣邪外出，以连翘、大青叶、板蓝根功能疏风清热，解表共为君药，柴胡、荆芥发汗解表要药，取其祛风发表退热之力并依据“治热不远温”的理论，配合君药促进发汗解表之意，共奏驱邪外出的之功；而清法则是针对外感风热病之热邪或邪气侵入人体后化热病证而立。以黄芩清上焦热邪，解毒清肺为君，臣以贯众、蒲公英、牛蒡子清热解毒利咽，增强黄芩清热解毒之功；和法以小柴胡汤立意，祛半表半里之邪、阻止邪气入里生变。以柴胡发汗解表为君，臣以黄芩、杏仁、半夏配合君药柴胡祛半表半里之邪、阻止邪气入里生变，佐以甘草调和诸药且可利咽，防止邪气入内兼以使药，茯苓健脾化湿，防邪内侵，可化湿邪以杜绝生痰之源。茯苓、甘草共为清法佐使药寓有小柴胡之意，防止邪气入肺入里，助连翘、大青叶、板蓝根疏风清热，宣邪外出。

现代研究表明，柴胡皂苷是柴胡中具有生物活性的一类皂苷衍生物，具有解热镇痛、保肝、抗病毒等多种药理活性[17]；柴胡、黄芩配伍具有保肝利胆、抗病毒、解热抗炎等药理作用[18]；连翘具有明确的清热、抗炎、镇痛、抗菌、抗病毒作用[19]；苦杏仁苷有镇咳祛痰、抗突变、抗炎[20]；牛蒡子具有良好的抗炎、降低中性粒细胞和巨噬细胞浸润、调节免疫应答等作用[21]；绵马贯众对多种病毒、细菌均有较强的抑制作用[22]；甘草具有良好的抗病毒和抗菌活性[23]；荆芥抗炎[24]、茯苓抗炎及增强免疫力[25]、玄参抗氧化及抗炎[26]、蒲公英抗菌抗炎[27]、板蓝根抗菌抗病毒[28]、大青叶抗病毒抑菌[29]等。方中运用了大量的清热解毒类中药，包括连翘、玄参、蒲公英等，清热解毒类中药对炎症的调节作用，可能涉及核因子NF-κB 、丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)或janus激酶信号转导因子和转录激活因子(JAK-STAT)[30]。

前期的临床研究表明感冒退热合剂具有退热、改善上呼吸道感染的临床症状的作用[4]。在动物实验研究表明具有免疫调节、清除炎症因子等作用，感冒退热合剂具有良好的退热作用，能够在体外抗菌抗病毒，而在长期的毒理研究中，也未见明显的毒副作用[31]。同时在前期的研究中发现，部分存在细菌感染的患者在未使用抗生素的情况下仍能得到明显的检验学指标的改善[32]。

综上所述，感冒退热合剂联合磷酸奥司他韦颗粒治疗甲型流行性感冒具有较好的临床疗效和安全性。但研究仍存在样本量偏小、单一中心、未采用双盲平行对照设计等不足，仍有待于以后开展多中心、大样本、高质量的临床研究和相关实验研究，进一步从理论上探讨其临床疗效的机制。