丁丙诺啡透皮贴剂对骨科术后镇痛的疗效与安全性的Meta分析

吴思贤，万通，何炳坤，钟锡锋，吴卓檀，钟远鸣*

(1.广西中医药大学研究生学院，广西 南宁 530001；2.广西中医药大学第一附属医院，广西 南宁 530001)

0 引言

骨科领域的手术涵盖的范围较广，对组织的创伤大，因而被认为是病人所经历的最痛苦的手术。疼痛的管理不当可影响患者的术后恢复，增加合并症的发生率，延迟患者的住院时间和早期功能锻炼，一旦术后疼痛持续存在对患者的身体和心理均可造成严重的负面影响[1]。因此，术后疼痛管理已成为骨科医护人员优化治疗方案的一项重要内容。在权衡利弊的前提下，安全、有效的术后镇痛，改善受损组织对手术的应激反应一直是外科研究的热点问题[2]。

阿片类止痛药是术后镇痛管理中的常用药物，无论是通过自控镇痛亦或是静脉注射等给药方式均可获得良好的镇痛效果[3]。但其存在的不良反应仍不可忽视，有研究表明在关节置换术的患者中，与阿片类药物相关的不良药物事件高达8.5%，是延长住院和院内护理时间的独立危险因素[4,5]。其传统的给药方式包括口服、皮下或者静脉注射，然而，这些方法存在不能及时镇痛、血药浓度不易控制、有效镇痛时间不足的局限性[6]。因此，经皮给药方式应运而生，当药物经由皮肤吸收进入人体血液循环后达到有效血药浓度，绕过肝脏首过效应，避免药物在胃肠道被破坏，可降低血药浓度波动、减少毒副反应、而且用药流程简便，具有良好的用药顺应性[7,8]。丁丙诺啡透皮贴剂可持续、稳定释放药物，比注射及口服制剂使用相比更为方便和安全[9]。近年来，关于丁丙诺啡透皮贴剂(Buprenorphine Transdermal Patch，BTP)在骨关节与脊柱手术后镇痛和不良反应的临床随机对照试验日益增多，受到样本量小、缺少多中心研究的限制，其疗效的结论仍需进一步验证。因此，本文的目的是通过进行系统的文献回顾和Meta分析，总结和分析BTP对骨科术后镇痛的有效性与安全性，为临床应用提供一定的参考依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型

随机对照试验(Randomized Controlled Trials，RCT)。

1.1.2 研究对象

1.1.3 干预措施

观察组采用丁丙诺啡透皮贴剂(包括透皮控制系统)，对照组使用安慰剂、非甾体类消炎止痛药(non-steroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs)、曲马多、硬膜外自控镇痛等。

1.1.4 结局指标

①视觉模拟疼痛评分(Visual Analogue Scale，VAS)。具体评判方法为：采用一组连续的数值的刻度标尺，一端以0(代表无痛)开始，另一端最大数值为10(代表剧烈疼痛)，让存在疼痛的患者在刻度上评测当前状态的分数，评分越高说明疼痛程度越严重；②药物的不良反应，包括恶心呕吐、头晕头痛、嗜睡、术后谵妄、便秘、皮肤瘙痒；③术后镇痛的满意度调查：按镇痛的效果逐级分为满意、比较满意(均归为满意)、不满意。

1.1.5 排除标准

1.2 文献检索策略

运用计算机检索，检索数据库包括：PubMed、Cochrane Library、Embase、Web of Science、万方数据平台、CNKI、维普和中国生物医学文献系统。收集关于BTP应用于骨科术后镇痛的RCT，检索时间为建库至2020年2月。此外，手工补充检索纳入文章的参考文献和麻醉学、骨科相关领域的著名期刊。检索词的选择以医学主题词和自由词相结合的方法，根据不同数据库的特点进行相应的检索词制定。中文检索词为：丁丙诺啡、术后镇痛；外文数据库检索词：Buprenorphine、surgery、analgesia。

1.3 文献筛选和数据提取

根据纳入与排除标准，经过排重后，由两位研究者浏览标题和摘要后独立文献筛选以供列入，随后再进行全文精细阅读。如有需要则筛选完成后两位学者对资料交叉核对。如有分歧通过讨解决，如果仍有争议则寻求第三方的意见进行讨论决定。两名研究者分别对数据进行提取，对提取后的数据进行交叉审核，对存在分歧的内容核对原始文献后进行修改。提取的内容主要有：①纳入文献的作者和发表的年限；②基线特征，包括年龄、性别、手术的类型等；③干预措施实施的方案，包括用药的剂量、频率、用法等；④偏倚风险评价的要素；⑤主要结局指标的数据。

1.4 纳入文献的偏倚风险评估

对纳入的研究按考克兰偏倚风险评估手册中建议进行判定，由两名学者独立评估后交叉审核，对存在分歧的内容核对原始文献经后进行修改。

1.5 统计分析

运用Review Manager 5.3软件对研究进行统计分析，连续性变量用均数差值(mean difference，MD)表示效应统计量；二分类变量以风险比(risk ratio，RR)表示效应统计量，各效应量均给出点估计值与95%置信区间进行估计。用χ2检验研究之间的异质性，检验水准为(α=0.1)，并结合I2统计量来估计研究之间异质性。如(P≥0.10，I2＜50%)则研究的异质性无统计学意义，当统计结果无异质性采用固定效应模型；存在异质性，则分析异质性的来源，查找影响合并效应的具体因素，进行亚组分析；若异质性仍存在则用随机效应模型和敏感性分析进行处理，或考虑仅行描述性分析。

2 结果

2.1 文献的筛选流程和结果

初次筛查检索文献3026篇，外文文献1845篇，PubMed 322篇、Cochrane Library 345篇；Web of Science729篇；Embase 449篇。中文文献1181篇，CNKI439篇，万方数据知识平台322篇、维普中文期刊数据库288篇，中国生物医学文献132篇，首次去重后为1933篇，阅读文献标题和摘要排除文献1785篇，经过详细阅读全文后去除文献132篇，经过两名研究者独立排查及交叉审核后，最终纳入文献数为11篇[10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20]。纳入样本量754人，治疗组379人，对照组375人。文献筛选及流程见图1。

图1 文献筛选及流程

2.2 纳入研究的基本特征

研究纳入的文献类型均为RCT研究，所纳入的文献基本特征见表1。

2.3 纳入文献的偏倚风险评价

对纳入的文献采用Cochrane协助网提供的偏倚风险评估工具进行评估，评估的内容包括：①随机方法；②分配隐藏方案；③盲法的实施；④评估偏倚；⑤结果数据完整性；⑥选择性报告研究结果；⑦其他偏倚来源。每个指标分别予低风险、不确定风险、高风险判断结果。6项研究提及到使用随机数字表法[10,11,13,15,18,20]，评为低风险；4项研究[12,16,17,19]仅提及随机但未表明具体的随机方法，风险不确定；1项研究[14]随机方法不当评为高风险。因纳入的文献均未描述随机分配方案隐藏和盲法实施，评为不确定风险。2项研究[18,20]报告了结果数据的完整性，1项研究[11]报告了随访数据的脱落情况，在文中进行了描述；8项研究[10,12,13,14,15,16,17,19]未提及数据的完整性情况。纳入的研究无选择性报告的情况，其他的偏倚尚不清楚。总体来说，纳入的研究未能对试验方案进行严格、规范的设计与实施，导致文献质量评价等级较低。纳入文献风险偏倚评估的具体结果，见图2。

图2 纳入文献的偏倚风险评价的具体情况

2.4 Meta分析的结果

2.4.1 术后VAS评分的比较

共纳入11项研究[10-20]，包括754名患者。各研究间存在统计学异质性(I2=75%,P＜0.10)，以随机效应模型进行Meta分析。按术后不同时间段的VAS评分进行亚组分析：丁丙诺啡透皮贴剂组在术后24h[MD=-0.16, 95%CI(-0.29,-0.04),P＜0.05]、48h[MD=-0.30, 95%CI(-0.53,-0.06),P＜0.05]、72h[MD=-0.27, 95%CI(-0.52,-0.02),P＜0.05]、7d[MD=-0.14,95%CI(-0.23,-0.05),P＜0.05]的VAS评 分 低 于 对 照 组，差异具有统计学意义。说明丁丙诺啡透皮贴剂组在术后24h、48h、72h、7d的时间点在改善疼痛方面优于对照组。而在术后6h[MD=0.01, 95%CI(-0.24,0.26),P=0.93]的VAS评分中，差异无统计学意义，见图3。

2.4.2 镇痛满意度

2项研究[11,16]报告了患者对术后镇痛满意度调查，包括120名患者。各研究间无统计学异质性(I2=0%,P=0.57)，以固定效应模型进行Meta分析。丁丙诺啡透皮贴剂组术后镇痛满意度[RR=1.12, 95%CI(0.99,1.26),P=0.07]与对照组相当，差异无统计学意义，见图4。

2.4.3 不良反应

图3 两组术后6h、24h、48h、72h以及7d的VAS评分的Meta分析结果

图4 两组术后患者镇痛满意度的Meta分析结果

表2 两组药物不良反应的Meta分析

10项研究[10-13,15-20]报告了术后恶心呕吐的发生率，包括689名患者。各研究间无统计学异质性(I2=0%,P=0.59)，以固定效应模型进行Meta分析。丁丙诺啡透皮贴剂组术后恶心呕吐的发生率[RR=0.65, 95%CI(0.45,0.92),P=0.02]低于对照组，差异具有统计学意义。7项研究[10-13,16,18,20]报告了术后皮肤瘙痒的发生率，包括507名患者。各研究间无统计学异质性(I2=0%,P=0.73)，以固定效应模型进行Meta分析。两组术后皮肤瘙痒的发生率[RR=1.77, 95%CI(0.85,3.69),P=0.13]相当，差异无统计学意义。4项研究[10,11,16,20]报告了便秘的发生率，包括263名患者。各研究间无统计学异质性(I2=0%,P=0.86)，以固定效应模型进行Meta分析。两组便秘的发生率[RR=1.01, 95%CI(0.53,1.93),P=0.96]相当，差异无统计学意义。4项研究[10,11,16,17]报告了头晕的发生率，包括265名患者。各研究间无统计学异质性(I2=0%,P=0.43)，以固定效应模型进行Meta分析。丁丙诺啡透皮贴剂组头晕的发生率[RR=0.42, 95%CI(0.18,0.95),P=0.04]低于对照组，差异具有统计学意义。3项研究[12,18,20]报告了嗜睡的发生率，包括204名患者。各研究间无统计学异质性(I2=0%,P=0.99)，以固定效应模型进行Meta分析。两组嗜睡的发生率[RR=0.71, 95%CI(0.34,1.50),P=0.37]相当，差异无统计学意义。2项研究[12,18]报告了术后谵妄的发生率，包括144名患者。各研究间无统计学异质性(I2=0%,P=0.90)，以固定效应模型进行Meta分析。两组在术后谵妄的发生率[RR=0.57,95%CI(0.18,1.86),P=0.35]相当，差异无统计学意义。见表2。

2.5 敏感性分析

对各项meta分析的文献以依次逐项剔除的方法进行敏感性分析，结果表明，在逐一移除纳入的文献后，本研究中各项Meta结果的异质性未发生本质性的改变，说明分析结果具有一定的可靠性。

2.6 发表偏倚分析

由于本次研究纳入的文献数据与结局指标分析的研究个数较少，未对各项研究绘制漏斗图。但是，由于纳入的文献的质量偏低，文献数量较少，纳入的多为中文文献等因素均会对本次研究造成一定的发表偏倚。

3 讨论

丁丙诺啡是半合成的阿片制剂，是μ受体部分激动剂、σ受体弱激动剂、κ受体拮抗剂，在体内解离速率缓慢，镇痛效果持久，比传统的阿片类药物成瘾风险低，对机体呼吸功能的抑制作用具有天花板效应[21]。该药的透皮贴剂对骨关节炎和脊柱退行性疾病引起的慢性疼痛疗效已被证实，但其起效缓慢的特性在骨肌系统手术后的急性伤害性疼痛中应用能否达到同样的效果仍不得而知[22]。Saikat等[23]研究发现，在脊柱手术前应用丁丙诺啡透皮贴剂可延迟术后使用曲马多止痛的时间和次数，而且没有任何药物相关的不良反应。在术后早期、及时的疼痛控制极为重要，是手术得以成功的关键环节，急性疼痛是术后持续性疼痛发生的危险因素之一，处理不当可严重影响患者的生活质量[24]。经皮给药途径对老年患者、吞咽困难以及合并有内脏器质性疾病患者的更为适合，符合当今对用药强调安全性、无创性、有效性的理念。

本研究是基于对国内外丁丙诺啡透皮贴剂对骨科术后单药或者多模式镇痛的RCT进行的系统评价，在有效性与安全性方面进行了比较，发现：①与对照组术后不同时间点的VAS评分相比，丁丙诺啡透皮贴剂在术后6h的镇痛效果与对照组相当，但在术后24h、48h、72h以及7d的VAS评分中优于对照组；②术后镇痛的满意度上两组的结果相当；③药物不良反应的对比，两组皮肤瘙痒、便秘、嗜睡、术后谵妄方面的发生率相当，但恶心呕吐、头晕的发生率丁丙诺啡透皮贴剂优于对照组。研究得出在术后最初的6h，丁丙诺啡透皮贴剂能达到与常规镇痛药物相当的效果，而在随后的时间内则充分发挥了丁丙诺啡透皮贴剂血药浓度稳定、给药持续的优势，以达到有效的疼痛控制，获得良好的镇痛满意度。经皮给药同时也减轻了患者术后的胃肠道负担，同时有效的镇痛也能抑制致痛因子的释放，缓解术后创伤造成的应激反应，减少了术后恶心呕吐、头晕不良反应的发生[25]。这说明了应用丁丙诺啡透皮贴剂可获得更好的术后镇痛效果，同时也在一定程度上减少了不良反应的发生率。不过因纳入的患者具有个体差异，不同的联合用药方案的影响和手术方式的不同，可能导致在疗效上具有明显的临床异质性。本研究的局限性：①纳入研究大部分为国内的文献，方法学质量评价偏低，可能存在明显的实施偏倚；②VAS评分、患者满意度等指标的主观性较强，而且结局指标的观察仅为7天，时间较短；③纳入的研究在联合用药的方案、用药时间的不一致，没有进一步对不同的多模式镇痛方案进行亚组分析，这也会影响最终的结果。

综上所述，本研究是通过系统评价的方法验证丁丙诺啡透皮贴剂在骨科手术后镇痛的有效性与安全性，结果表明丁丙诺啡透皮贴剂能有效缓解骨科术后疼痛，而且不良反应少。受限于研究的方法学质量的影响，今后仍需要更多大样本、多中心、高质量的RCT为临床研究提供更可靠的依据。