2017—2020年复旦大学附属上海市第五人民医院1 167例药品不良反应报告分析Δ

钱 巍，张秀玲，孙光春，宋锦飞

(复旦大学附属上海市第五人民医院药剂科，上海 200240)

药品不良反应(adverse drug reaction，ADR)是指质量合格的药品在正常用法、用量下出现的与用药目的无关的有害反应。上市后药品的ADR监测是安全性评价的重要组成部分，通过收集ADR数据，能及时发现临床研究阶段没有发现的ADR，控制药品安全风险，从而保障患者的用药安全[1]。本研究对复旦大学附属上海市第五人民医院(以下简称“我院”)上报至国家ADR监测中心的ADR报告进行汇总统计、分析，归纳我院ADR发生的特点和规律，以期为临床提供警示信息和参考，以减少或避免ADR的发生。

1 资料与方法

从国家ADR监测中心网站导出2017—2020年我院上报的ADR报告，共1 167例完整报告。采用Microsoft Excel 2010软件，对报告涉及的患者年龄、性别、引起ADR的药物种类及药品、ADR累及器官和(或)系统及具体临床表现、给药途径、ADR转归及因果关系评价、报告人职业等信息进行统计分析。

2 结果

2.1 ADR报告中患者的性别与年龄分布

1 167例ADR报告中，女性患者651例(占55.78%)，男性患者516例(占44.22%)，男性患者数略低于女性患者数；患者年龄为4～95岁，其中>60岁患者共621例，占53.21%，高于其他年龄段患者，见表1。

表1 不同年龄段发生ADR患者的性别分布

2.2 引发ADR的给药途径分布

1 167例ADR中，口服给药引发的ADR病例数最多，共580例，其构成比接近50%(49.70%)；静脉滴注给药引发的ADR共502例，占43.02%；其他给药方式引发的ADR共85例，占7.28%，见表2。

表2 引发ADR的给药途径分布

2.3 引发ADR的药物种类分布

1 167例ADR报告共涉及抗感染药、循环系统用药、中成药等19大类364个品种，其中抗感染药所致ADR病例数最多，共395例，其构成比>30%(33.85%)；其次为循环系统用药(155例，占13.28%)；中成药所致ADR病例数也较多，共139例，涉及68个品种，见表3。

表3 引发ADR的药物种类分布

2.4 引发ADR的抗感染药种类分布

395例ADR由抗感染药引起，其中，氟喹诺酮类、头孢菌素类和大环内酯类抗菌药物所致ADR病例数最多，共276例，合计构成比达69.87%；引发ADR病例数最多的药品为左氧氟沙星，共91例，见表4。

表4 引发ADR的抗感染药种类分布

2.5 ADR累及器官和(或)系统及临床表现

1 167例ADR报告中，以腹泻、腹痛、恶心和呕吐等胃部不适症状为主要临床表现的消化系统损害较多，共396例(占33.93%)；其次为以皮疹、瘙痒为主要临床表现的皮肤及其附件损害，共284例(占24.34%)；以头晕、头痛和感觉异常为主要临床表现的神经系统损害共129例(占11.05%)，见表5。

表5 ADR累及器官和(或)系统及临床表现

2.6 ADR的转归及因果关系评价

1 167例发生ADR的患者经停药或对症治疗后，痊愈338例(占28.96%)，好转736例(占63.07%)，未好转66例(占5.66%)，结果不详27例(占2.31%)；因果关系评价中，评价为“肯定”的有67例(占5.74%)，“很可能”908例(占77.81%)，“可能”192例(占16.45%)。

2.7 报告人职业分布

1 167例ADR报告中，药师上报779例(占66.75%)，医师上报219例(占18.77%)，护士上报169例(占14.48%)。

3 讨论

3.1 ADR与患者年龄、性别的关系

由表1可见，近4年收集到的ADR报告中，患者的年龄、性别有明显的差异。女性患者明显多于男性，男女患者比例约为0.79∶1，这可能与女性的身体机能对药物的耐受性和体内代谢等方面与男性存在差异有一定关系[2]。从数据可以看出，ADR可发生于各年龄段，>60岁患者所占比例较高，其次为>50～60岁患者，两者合计827例，占70.87%，可见发生ADR的老年患者更多。可能原因如下：第一，可能是老年患者生理机能逐渐衰退，机体对药物的处置能力发生变化，患者的耐受程度降低；第二，老年患者一般合并高血压、糖尿病及其并发症，用药品种数大幅增加，多种药物联合应用可能导致药物在机体内的药动学和药效学特点发生改变，增加了ADR发生的风险[3]；第三，按年龄分组时，>60岁的患者直接分为了一组，涵盖的人群较多，存在分组偏倚。因此，临床医师应充分考虑老年患者的生理特点、基础疾病等，选择适合老年人使用的药物剂型、给药途径，根据患者机体条件调整给药剂量，同时减少用药品种数，做到个体化给药；临床药师应通过药学查房等对患者进行用药监护，通过用药教育、咨询等，加强对老年患者的合理用药宣传，提高患者用药依从性；医、药合作，保障老年患者的用药安全。

3.2 ADR与给药途径的关系

由表2可见，口服给药导致的ADR病例数最多，其次为静脉滴注给药，这可能与口服给药和静脉滴注给药是最常用的给药方式有关。另外，口服给药，药物需要在胃肠道崩解、吸收，可能更容易引发消化系统不良反应[4]。因此，口服给药时，应根据药品特性交代患者选择合适的服药时间，如对胃肠刺激大的药物应餐后服用，以减少胃肠道不良反应的发生。静脉滴注给药，起效迅速，药物直接进入体循环，无首过效应，一旦发生ADR，可能进展迅速；而注射液的pH、不溶性微粒、渗透压、辅料、内毒素以及患者个体差异、给药速度等均可能导致ADR的发生[5]。世界卫生组织推荐的合理给药原则为“能口服不肌内注射，能肌内注射不静脉滴注”。因此，医疗机构应尽量减少静脉给药，在危急情况下必须通过静脉给药时，需要严格按照药品说明书规定的浓度和速度给药。静脉滴注为一种有创的给药途径，护理人员应严格按照标准操作规程，选择合适的穿刺部位，做好穿刺部位护理，以减少给药局部不良反应的发生；医务人员要加强对输液患者的用药监护，配备必要的抢救设备和用品，发现可疑ADR，应及时采取停药和(或)对症处理等措施，以保障患者的用药安全。

3.3 引发ADR的药物种类

由表3可见，抗感染药引发的ADR病例数最多(395例，占33.85%)，共涉及39种药品。由表4可见，引发ADR病例数排序居前3位的抗感染药分别为氟喹诺酮类药物(109例，占27.59%)、头孢菌素类药物(87例，占22.03%)及大环内酯类药物(80例，占20.25%)，上述3类药物引发的ADR病例数占抗感染药致ADR病例数的71.13%，与其他文献报道相似[6-7]。需要注意的是，上述3类抗感染药是我院的主要使用品种，使用基数大，可能在一定程度上导致ADR病例数较多，但不等同于其ADR发生率高。具体药品方面，左氧氟沙星和阿奇霉素引发的ADR病例数排序居前2位，可能与其使用范围广泛有关。随着抗菌药物在临床上的大量使用，一些新的或罕见的ADR也逐渐发生。最近，国家药品监督管理局在《药物警戒快讯》中发出警示：全身和吸入用氟喹诺酮类药物会轻微增加心脏瓣膜返流的风险；使用哌拉西林他唑巴坦治疗的患者会出现低钾血症等。因此，医疗机构应严格执行《抗菌药物临床应用指导原则(2015年版)》[8]和《抗菌药物临床应用管理办法》[9]，以及其他相关文件的要求[10]，加强抗菌药物管理，定期组织抗菌药物合理应用相关的培训和考核，提高临床医师的抗感染治疗能力；制定合理的考核指标和奖惩措施，减少抗菌药物的不合理使用现象，降低抗菌药物的使用量，从而减少抗菌药物相关ADR的发生。另外，抗肿瘤药的ADR发生率较高，且可能发生罕见的ADR[11]。但临床医师可能存在抗肿瘤药发生ADR是正常的，不需要上报的想法，会造成一定程度的漏报。其中，新型抗肿瘤药由于上市时间短，可能有些ADR尚未被观测到。随着新型抗肿瘤药的大量使用，更需要加强ADR监测[12-13]。2018—2020年我院上报新型抗肿瘤药导致的ADR共23例，应继续加强监测。同时，随着药品质量和疗效一致性评价的开展和带量采购工作的持续推进，患者和医务人员对上述药品的疗效和安全性存在一定的疑虑，因此，需要加强对通过一致性评价的药品和带量采购药品的ADR监测工作，为这些药品的安全性评价提供数据支持[14-15]。

3.4 ADR累及器官和(或)系统

1 167例ADR报告中，消化系统损害的病例数最多，共396例(占33.93%)，其次为皮肤及其附件损害(284例，占24.34%)，与相关文献报道基本一致[5-7，16]。相对于其他给药方式，口服给药更方便，但给药时，药物需要在胃肠道崩解、吸收，药物本身及辅料、胶囊壳等可能会对胃黏膜造成一定的刺激，引起腹痛、恶心、腹泻和呕吐等消化系统反应。我院上报的ADR中，口服给药途径引发的ADR病例数最多，因此可能导致较多的消化系统损害。而以皮疹、瘙痒等表现为主的皮肤及其附件损害，容易被患者发觉，也容易被医务人员查房时观察和判断，不容易产生漏报，所以上报病例数较多。

3.5 ADR的转归和因果关系评价

1 167例ADR报告中，患者经停药和(或)对症治疗后，痊愈或好转合计1 074例(占92.03%)，说明相关ADR经过对症处理或治疗后，基本能够痊愈或者好转，没有对患者产生长期损害。因果关系评价为“肯定”的ADR仅67例(占5.74%)；评价为“很可能”的有908例(占77.81%)，占绝大多数。根据2012年修订的《药品不良反应报告和监测工作手册》的规定，上市后药品的ADR因果关系评价遵循以下5条原则：(1)用药与可疑ADR的出现有无合理的时间先后关系；(2)可疑ADR是否符合所用药物已知的ADR类型；(3)对所用药物进行停用或减量后，可疑ADR是否消失或程度减轻；(4)再次使用怀疑药品是否再次出现同样的反应；(5)可疑ADR是否可用联合用药的作用、患者本身疾病的进展以及其他治疗方式的影响来解释[17]。因为一般患者因ADR停药后不会再去使用同一药物，导致判断因果关系的条件(4)缺失。除了缺乏再次用药的条件以外，上述病例符合其他各项条件，因此因果关系可判定为“很可能”。目前使用的因果关系评价体系，对评价人员临床经验和知识水平的要求较高[18]，因此，需加强对医护人员尤其是ADR监测人员的培训与指导，提高医护人员及时发现、准确判断和正确处理ADR的能力。

3.6 ADR报告人的职业分布

本次分析的ADR报告中，药师上报的ADR约占2/3，以临床药师为主。临床药师因其具有丰富的药学知识、一定的临床医学知识和思维，在ADR的监测、处理和报告中起着非常重要的作用[19]。而一线护士是与患者接触最频繁的医务人员，是用药疗效和ADR监护的第一人，理应上报较多的ADR报告[20]。但我院护理人员仅报告了<15%的ADR，这可能与护理人员的ADR上报意识不足，相关知识掌握不充分，担心上报会引起患者对药品质量的质疑，从而引起医患纠纷有关；另外，也与医院缺乏考核与奖励机制，护理人员工作繁重、无暇顾及等因素有关。医师工作在医疗前线，直接面对患者，应比较容易发现ADR，但是仅18.77%的ADR报告是医师上报的，这可能与其工作繁忙和医患关系紧张等因素有关。因此，医疗机构要加强宣传，制定奖惩制度和加强业务培训，提高医务人员上报ADR的积极性和专业能力。

综上所述，我院近4年的ADR主要发生于老年患者；抗感染药是引起ADR的主要药物种类；口服给药是引起ADR的主要给药途径。随着临床用药种类的增加，新的ADR可能会陆续发生，故ADR的监测工作尤为重要。医疗机构应加强对医务人员监测ADR的培训和考核；强化对老年患者的精准用药；严格控制抗感染药的临床应用；首选口服等无创给药方式。医务人员应互相配合，加强对患者的用药监护和用药教育，减少或避免ADR的发生，保证患者的用药安全。