利培酮联合泼尼松龙治疗退化型孤独症谱系障碍患儿的临床研究Δ

宋鹏飞，王 婷，李 威，陈 强

(1.西安交通大学医学院第一附属医院药学部，陕西 西安 710061；2.西安交通大学医学院第一附属医院风湿科，陕西 西安 710061；3.西安交通大学医学院第一附属医院精神科，陕西 西安 710061)

孤独症谱系障碍(autism spectrum disorder，ASD)是一种神经系统发育障碍疾病，核心症状是社会交往障碍、狭隘兴趣、重复刻板行为及感官异常，是导致儿童残障最重要的疾病之一，严重影响患儿的身心健康[1-2]。目前，能够显著改善ASD患儿核心症状的治疗方法较少。利培酮是一种安全的ASD治疗药物[3-4]。目前评价利培酮对ASD的核心症状影响的研究较少。ASD的发病有早发型和退化型2种类型。早发型ASD患儿在疾病早期出现沟通和社交能力的偏差和延迟，而退化型ASD患儿沟通和(或)社交能力的丧失会在后期出现[5]。多数ASD患儿表现为早发型，但近期研究结果表明，退化型ASD的发病率也逐年升高[6]。炎症对ASD症状的发生和恶化具有重要意义。退化型ASD患儿发病与家族性自身免疫有关。与非退化型ASD相比，退化型ASD患者炎症细胞因子水平升高更为显著[7-8]。研究结果表明，退化型ASD患儿使用皮质类固醇治疗后，临床症状显著改善[9]。但皮质类固醇对改善退化型ASD患儿核心症状和免疫受损的影响还不清楚。因此，本研究的目的是探讨利培酮联合泼尼松龙治疗对退化型ASD患儿核心症状、炎症因子的影响。

1 资料与方法

1.1 资料来源

选取2018年11月至2020年4月于西安交通大学医学院第一附属医院治疗的退化型ASD患儿218例。ASD诊断标准：根据《精神障碍诊断和统计手册》(第5版)中的标准对患儿进行诊断[10]。纳入标准：(1)符合上述诊断标准的退化型ASD患儿；(2)年龄3～16岁。排除标准：(1)对泼尼松龙或利培酮过敏的患儿；(2)有严重脑器质性疾病及躯体疾病的患儿；(3)入院前6个月内接受抗精神病药治疗的患儿；(4)心电图检查、肝功能和血尿常规异常的患儿。本研究经过医院伦理委员会批准同意，患儿家属均签署了知情同意书。将纳入的患儿根据随机数字表法分为泼尼松龙组和对照组，每组109例。两组患儿年龄、体重、性别、儿童孤独症评定量表(childhood autism rating scale，CARS)评分、孤独症行为评定量表(aberrant behavior checklist scale，ABC)各项评分具有可比性，见表1。

表1 泼尼松龙组与对照组患儿基线临床指标比较

1.2 方法

所有患儿均口服利培酮片(规格：1 mg)治疗，起始剂量为0.01 mg/(kg·d)，3 d后增加剂量至0.02 mg/(kg·d)，并根据治疗情况适当调整剂量，最终剂量为0.25～3.50 mg/d，1日分2次服用，连续服用12周。泼尼松龙组患儿在上述治疗的基础上加用泼尼松龙片(规格：5 mg)治疗，剂量为1 mg/d，1日1次，连续服用12周。

1.3 观察指标

1.3.1 CARS评分：比较基线期、治疗第12周两组患儿的CARS评分。CARS评分由专业人员进行评定，由15个分项组成，总分15～60分，得分越高表示患儿病情越重。

1.3.2 ABC量表分项评分：在基线期，治疗第4、8和12周评价并比较两组患儿的ABC量表分项评分。ABC量表评分包括5个因子，分别为情绪不稳/自伤攻击、社会退缩/呆滞、刻板行为、多动和不恰当言语等，主要用于评价成人及>3岁儿童孤独症患者的疗效，分数越高表示症状越严重。

1.3.3 炎症因子：比较基线期与治疗12周两组患儿炎症因子水平，炎症因子包括γ干扰素(IFN-γ)、白细胞介素1β(IL-1β)、白细胞介素6(IL-6)和白细胞介素8(IL-8)，使用酶联免疫吸附测定试剂盒进行检测。

1.3.4 不良反应：比较两组患儿的用药不良反应，包括震颤、肌张力增强、静坐不能、体重增加和嗜睡等。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 CARS评分比较

泼尼松龙组和对照组患儿基线CARS评分比较，差异无统计学意义(t=1.481，P=0.140)。泼尼松龙组患儿第4、8和12周CARS评分较基线显著降低，差异有统计学意义(F=22.493，P<0.001)；对照组患儿第4、8和12周CARS评分与基线相比，差异无统计学意义(F=1.074，P=0.370)；第8周(t=3.500，P=0.002)、第12周(t=5.699，P<0.001)，泼尼松龙组患儿的CARS评分较对照组显著降低，差异均有统计学意义，见表2。

表2 泼尼松龙组与对照组患儿不同时间CARS评分比较

2.2 ABC量表各项评分比较

泼尼松龙组与对照组患儿基线情绪不稳/自伤攻击评分、社会退缩/呆滞评分、刻板行为评分、多动评分和不恰当言语评分等ABC评分比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。随着时间进展，泼尼松龙组患儿情绪不稳/自伤攻击评分(F=3.347，P=0.027)、社会退缩/呆滞评分(F=25.173，P<0.001)、刻板行为评分(F=3.179，P=0.032)和多动评分(F=5.347，P=0.003)显著降低，差异有统计学意义，但不恰当言语评分未发生显著改善(F=2.599，P=0.064)；随着时间进展，对照组患儿ABC量表各项评分均未发生显著改善，差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表3 泼尼松龙组与对照组患儿不同时间ABC量表各项评分比较

2.3 炎症因子水平比较

泼尼松龙组与对照组患儿基线IFN-γ、IL-1β、IL-6和IL-8水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。第12周，泼尼松龙组患儿IFN-γ(t=2.487，P=0.020)、IL-1β(t=5.824，P<0.001)、IL-6(t=2.763，P=0.011)和IL-8(t=2.547，P=0.018)水平较基线显著降低，差异均有统计学意义；第12周，泼尼松龙组患儿IFN-γ(t=0.167，P<0.001)、IL-1β(t=2.763，P=0.011)、IL-6(t=2.579，P=0.011)和IL-8(t=3.923，P<0.001)水平较对照组同期显著降低，差异均有统计学意义；第12周，对照组患儿IFN-γ、IL-1β、IL-6和IL-8水平与基线比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，见表4。

表4 泼尼松龙组与对照组患儿基线和治疗第12周炎症因子水平比较

2.4 不良反应发生率比较

泼尼松龙组患儿有3例(占2.8%)患儿体重增加，对照组患儿无用药不良反应发生。泼尼松龙组与对照组患儿用药不良反应发生率比较，差异无统计学意义(χ2=1.352，P=0.245)。

3 讨论

本研究采用前瞻性方法，探讨了利培酮联合泼尼松龙对退化型ASD患儿核心症状和炎症因子的影响。结果表明，泼尼松龙组患儿随时间进展CARS评分(F=22.493，P<0.001)显著降低，随时间进展情绪不稳/自伤攻击评分(F=3.347，P=0.027)、社会退缩/呆滞评分(F=25.173，P<0.001)、刻板行为评分(F=3.179，P=0.032)和多动评分(F=5.347，P=0.003)显著降低；第12周，泼尼松龙组患儿的IFN-γ(t=2.487，P=0.020)、IL-1β(t=5.824，P<0.001)、IL-6(t=2.763，P=0.011)和IL-8(t=2.547，P=0.018)水平较基线显著降低，上述差异均有统计学意义。泼尼松龙组(2.8%(3/109))与对照组患儿(0(0/109))的不良反应发生率比较，差异无统计学意义(χ2=1.352，P=0.245)。提示利培酮联合泼尼松龙治疗退化型ASD患儿，能够显著改善患儿的临床症状，改善情绪不稳/自伤攻击、社会退缩/呆滞、刻板行为和多动等核心临床症状，安全性高。

研究结果表明，ASD的发病与多种因素有关，这些因素的不同组合导致ASD亚型变化。有研究结果显示，患儿免疫系统损害与ASD密切相关[11-12]。中枢神经系统免疫功能障碍相关的酪氨酸激酶受体7q31转移受体位点基因多态性会导致ASD发病风险提高2倍[13]。此外，自身免疫性疾病家族史与ASD风险较高相关。Atladóttir等[14]对3 325例ASD患儿的研究结果表明，1型糖尿病家族史与婴儿ASD风险增加相关，母亲有乳糜泻、类风湿关节炎病史与ASD风险增加相关。

目前，评价皮质类固醇在ASD治疗中作用的研究较少。Shenoy等[15]报告了1例2岁男性ASD患儿口服泼尼松龙后，语言和社交能力得到改善。Stefanatos等[16]报告了1例根据行为和语言诊断为ASD的患儿在使用泼尼松龙治疗后，患儿社会沟通能力得到显著改善。Duffy等[17]回顾性评价了20例接受类固醇治疗的退化型ASD患儿，并与24例未治疗的ASD患儿进行了比较，结果表明，类固醇能够改善ASD患儿的行为和语言能力，与本研究结果一致。

目前，皮质类固醇影响ASD症状和病程的机制还不清楚。Piras等[18]在ASD患儿的血清中观察到非特异性全脑抗体。此外，有研究结果表明，服用低至中剂量的皮质类固醇可在治疗最初几周内降低患儿免疫球蛋白G、免疫球蛋白A水平[19]。

本研究结果表明，利培酮联合泼尼松龙可使ASD患儿的炎症因子水平显著降低。Ashwood等[20]的研究结果显示，ASD患儿的自然杀伤细胞功能降低，而糖皮质激素如泼尼松龙可增加成熟自然杀伤细胞的数量，并对T淋巴细胞产生多形性效应，这可能是泼尼松龙在ASD治疗中的另一种作用机制。细胞因子是调节先天免疫系统和过继免疫系统之间的通讯以及与其他系统细胞相互作用的信号分子。细胞因子参与各种生物过程，主要调节炎症并促进对感染和身体其他免疫迅速做出反应。大脑对促炎细胞因子作出反应，如TNF-α、IL-1α、IL-1β和IL-6等细胞因子是免疫紊乱的标志物[21]。此外，TNF-α、IL-1β和 IL-6不受血-脑脊液屏障的限制，可作用于下丘脑体温调节中枢引起发热。本研究结果显示，治疗后，泼尼松龙组ASD患儿的细胞因子水平较对照组和本组基线期降低，提示免疫系统的功能失调或反应可能是ASD表现的关键因素。

综上所述，利培酮联合泼尼松龙治疗退化型ASD患儿，能够显著改善患儿核心临床症状，改善患儿情绪不稳/自伤攻击、社会退缩/呆滞、刻板行为和多动等重要行为特征，降低炎症反应，安全性高。