体素内不相干运动扩散加权成像鉴别乳腺良恶性病变的Meta分析

艾和平，王琦，誾战能，赵丹丹，李红

三峡大学附属仁和医院，湖北 宜昌 443001

乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤，临床工作中乳腺良恶性病变的鉴别诊断是乳腺影像学的难点及重点。扩散加权成像(diffusion weighted imaging，DWI)在乳腺良恶性病变的鉴别中灵敏度、检出率高，扫描时间短，无需造影剂，是目前常用的磁共振(magnetic resonance imaging，MRI)技术[1]。传统单指数模型DWI 的参数表观扩散系数(apparent diffusion coefficient，ADC)测定的是组织中水分子自由扩散的情况，混合有毛细血管内微循环灌注成分，不能真实反映病灶的灌注情况。体素内不相干运动扩散加权成像(intravoxel incoherent motion-based diffusion weighted imaging，DW-IVIM)可对水分子扩散与毛细血管微循环灌注情况单独进行分析，弥补了传统DWI 的不足，有望更准确地评估乳腺良恶性病变[2]。DW-IVIM采用多个b 值，对不同b 值图像中相应体素内的测量值进行拟合计算，得到双指数模型参数真性扩散系数(true diffusion coefficient，D)、假性扩散系数(pesudo-diffusion coefficient，D*)及灌注分数(perfusion fraction，f)等参数。在目前研究中，单、双指数模型不同参数鉴别乳腺良恶性病变的诊断效能有所差异，本研究收集已发表的DW-IVIM 鉴别诊断乳腺良恶性病变的诊断性试验，应用Meta 分析的方法系统评价单、双指数模型DWI参数鉴别诊断乳腺良恶性病变的价值。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准 纳入标准：(1)以应用IVIM参数鉴别诊断乳腺良恶性病变为研究内容的诊断性试验，研究类型为前瞻性或回顾性研究，且为中、英文文献；(2)以病理、随访结果或影像诊断为诊断的金标准；(3)能够直接或通过计算提取以单指数模型参数ADC值和双指数模型参数D值、f值诊断乳腺恶性病变的真阳性值(true positive，TP)、假阳性值(false positive，FP)、假阴性值(false negative，FN)及真阴性值(true negative，TN)四格表数据。排除标准：(1)个案报道、述评、综述类文献；(2)重复发表、数据重复或尚未公开发表的文献；(3)质量较差、数据不全或不能获取全文的文献。

1.2 文献检索 计算机检索PubMed、EMbase、维普、CNKI和万方数据库，搜集磁共振体素内不相干运动扩散加权成像诊断乳腺病变的诊断性试验，检索时限2010年1月至2020年5月。检索词包括：扩散加权成像、体素内不相干运动、双指数模型、乳腺肿瘤、intravoxel incoherent motion、IVIM、biexponetial-DWI、diffusion-weighted imaging、DWI、breast lesions。

1.3 文献筛选、资料提取 由两位研究者根据纳入与排除标准分别独立对文献进行筛选，提取相应资料后交叉核对，如遇分歧则进行讨论或咨询专家解决。按照设计好的表格提取相应数据，提取内容包括：(1)纳入研究文献的基本信息，包括第一作者、发表年份、国家、研究类型、病灶性质、是否使用盲法、金标准选择等；(2)MRI主要参数，包括MRI设备场强、b值个数/最大值、各参数阈值；(3)各参数的四格表数据。

1.4 偏倚风险评价 以QUADAS 量表(quality assessment for diagnositic accuracy studies)[3]对纳入文献进行评价。两位研究者各自独立对纳入研究进行评估，如遇分歧，咨询专家意见达成一致。

1.5 数据分析 采用Meta-disc 1.4 软件进行Spearman 相关分析检验有无阈值效应引起的异质性。若Spearman相关分析P＜0.05，提示存在阈值效应引起的异质性，则拟合综合受试者工作特征(summary receiver operating characteristic，SROC)曲线图并计算其诊断效能，反之则合并效应量进行分析。以Cochran-Q 检验对诊断比值比(diagnostic odds ratio，DOR)进行非阈值效应的异质性检验，若P≤0.05则提示存在异质性。再利用I2评估异质性大小，I2≤50%时提示异质性较小，采用固定效应模型进行合并分析；I2＞50%时提示异质性显著，采用随机效应模型进行合并分析。按照相应的效应模型，计算各参数合并敏感度(sensitivity，Se)、合并特异度(specificity，Sp)、阳性似然比(positive likelihood ratio，PLR)、阴性似然比(negative likelihood ratio，NLR)、诊断比值比及其95%可信区间(95%CI)，绘制森林图及SROC曲线，计算曲线下面积(area under the curve，AUC)，AUC越接近1，说明诊断效能越高。采用Stata 15.1软件逐一剔除文献再重新进行合并分析，将所得结果与去掉单篇文献前的汇总结果进行比较，评估Meta分析结果的稳定性。绘制漏斗图检测并评价纳入文献的发表偏倚，图形对称且P＞0.05提示不存在发表偏倚，图形不对称提示存在发表偏倚。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果 两位研究者初检共获得127篇文献。去除重复文献后提取85篇，阅读标题及摘要剔除与本研究目的不相关的文献54篇，阅读全文后排除综述、不能获取大部分数据或数据重复19篇，按照纳入与排除标准进行筛选，最终12 篇文献纳入研究(图1)，包括中文文献6篇，英文文献6篇。其中A 级文献3 篇，B 级文献5 篇，C 级文献4 篇；纳入研究总病例数868例，共925个病灶，其中良性病灶364个，恶性病灶561个。纳入文献的基本信息、MRI参数、质量评价及四格表数据见表1和表2。

图1 文献筛选流程图

表1 纳入文献基本资料及质量评价

表2 纳入文献的四格表数据

2.2 异质性检验 三组IVIM参数的阈值效应显示，ADC 值、D 值、f 值 的Spearman 相 关 系 数 分 别为-0.595、-0.098、0.416，P均＞0.05，提示三组参数诊断乳腺良恶性病变的组内研究间均不存在阈值效应引起的异质性，可对各效应量进行合并分析。以合并DOR 为效应量进行异质性分析结果显示：PD=0.141，ID2=31.3%，提示纳入的研究无明显异质性，采用固定效应模型进行合并分析。PADC=0.008，IADC2=63.0%，Pf=0.004，If2=61.7%，提示纳入的研究间存在异质性，采用随机效应模型进行效应量合并。

2.3 文献敏感性及发表偏倚评价 逐一剔除各研究再重新进行合并分析，汇总结果基本一致，提示纳入研究较稳定。Deeks线性回归分析显示ADC值、D 值、f 值均未见明显不对称的偏峰分布(P 值均＞0.01)，提示无发表偏倚存在(图2)。

2.4 诊断效能评价 按照相应的效应模型，ADC值、D 值、f 值鉴别诊断乳腺良恶性病变的合并Sen、Spe、PLR、NLR、DOR 见表3，DOR 森林图见图3。绘制各参数鉴别诊断乳腺良恶性病变的SROC 曲线，AUC分别为0.874 3、0.919 2、0.859 8(图4)。

表3 ADC值、D值、f值鉴别诊断乳腺良恶性病变的合并效应量

图2 ADC值(A)、D值(B)、f值(C)鉴别诊断乳腺良恶性病变的Deeks漏斗图

图3 ADC值(A)、D值(B)、f值(C)鉴别诊断乳腺良恶性病变的DOR森林图

图4 ADC 值(A)、D 值(B)、f 值(C)鉴别诊断乳腺良恶性病变的SROC曲线

3 讨论

传统单指数模型DWI的ADC值测定仅施加两个b值，其测定受多种因素影响，有学者认为基于单指数模型测定的是混合了水分子扩散及毛细血管微循环灌注的水分子扩散情况，计算得到的DWI 参数ADC值与实际存在偏差[16]，不能准确反映组织中真实的弥散情况。基于IVIM理论的DWI双指数模型能够将水分子扩散与毛细血管微循环灌注情况分开进行分析，更好反映生物组织的弥散特征，从而更有助于疾病的诊断[17-18]。DW-IVIM采用多个b值，对不同b值图像中相应体素内的测量值进行拟合计算，得到真性扩散系数(D)、假性扩散系数(D*)及灌注分数(f)三个参数，其中D值代表组织结构中水分子真实扩散，D*值描述组织中由于微循环灌注所致的扩散效应，f 值反映体素内由微循环灌注形成的相关扩散效应在总体水分子扩散效应中所占的比例。

本研究的Meta分析结果显示，并Sen(0.82、0.87)、合并Spe (0.83、0.83)均较高，且D 值合并Sen 高于ADC值，与ZHAO等[7]的研究结果相似。ADC值、D值的合并DOR 分别为19.89、29.65，表明两个参数鉴别诊断乳腺良恶性的能力均较好。f值表示微循环灌注占组织扩散的比例，其合并Sen、合并Spe及合并DOR(0.80、0.71、13.55)均较低。有学者认为f 值测定可能受到微血管密度影响，恶性病灶中的新生血管多迂曲且易坏死，这些血管对f 值的影响难以确定[19]。BOKACHEVA 等[8]认为病灶感兴趣区(region of interest，ROI)的勾画会对f 值的测定产生影响，因此笔者推测ROI勾画是否排除肿瘤边缘也可能是导致f值Sen、Spe及DOR较低的原因。SROC曲线结果显示单指数模型参数ADC值和双指数模型参数D值、f值鉴别诊断乳腺良恶性病变的AUC分别为0.874 3、0.919 2、0.859 8，表明ADC值、D值及f值均具有较高的诊断效能，其中D值的曲线下面积更大，诊断效能最佳，这一结果与张焱等[12]的结论一致。D 值诊断效能优于ADC 值的原因可能在于：①排除了微循环灌注影响；②恶性肿瘤细胞增殖旺盛，细胞体积大且排列紧密，组织内水分子的扩散运动明显受限；③恶性肿瘤细胞内成分较多，核浆比更高，细胞内水分子运动相对受限。因此，能够反映组织结构中水分子真实扩散的D 值在良恶性病变中差异较大。

本研究的局限性：①纳入的大部分文献中D*值在乳腺良恶性病灶间存在重叠，差异无统计学意义[4-5，9-10，12，14-15]。有学者认为可能原因是D*值测量可重复性较差[20]，还有学者认为与患者年龄、月经状态有关[21-22]，关于D*值确切的诊断效能仍需要进一步研究，因此未将其纳入本研究；②所纳入文献金标准不统一，部分文献采用的诊断金标准除了病理及随访结果，还将影像表现为囊肿作为金标准纳入研究，可能会导致本研究汇总结果存在一定偏倚；③限定纳入文献语种为中英文，可能造成语言偏倚。

综上所述，磁共振DWI 的传统单指数模型参数ADC 值和体素内不相干运动扩散加权成像的双指数模型参数D值、f值对鉴别乳癌良恶性病变均有较高诊断价值，其中D 值鉴别诊断乳腺良恶性病变的敏感度、特异度更高，诊断效能最大，可将其作为诊断乳腺病变的参考意见，为临床提供更准确的决策依据。