急性脑梗死患者外周血中性粒细胞/淋巴细胞比值与颈动脉易损斑块的关系

张娟，张春梅，陈伟男

（哈尔滨医科大学附属第一医院，黑龙江 哈尔滨150001）

急性脑梗死（acute cerebral infarction, ACI）约占脑梗死的87%[1]。动脉粥样硬化是脑梗死发生、发展的重要病因[2]。有研究表明，斑块的性质对脑梗死事件发生的风险比斑块引起的狭窄程度高[3]。炎症反应参与动脉粥样硬化的过程，同时也与不稳定斑块的发生、发展有关[4]。中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio, NLR）可作为全身系统反应的炎症指标[5]。JIANG 等[6]报道NLR 与颈动脉斑块的发生具有一定的相关性，但关于NLR 与斑块性质的研究较少。本研究旨在探究ACI 患者外周血NLR 与颈动脉易损斑块的相关性，为临床评估ACI颈动脉斑块风险提供较为方便的指标。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年9月—2018年1月于哈尔滨医科大学附属第一医院卒中病房住院的ACI 患者271 例。其中，男性150例，女性121例；平均年龄（64.88±10.21） 岁。纳入标准：①患者首次发病，符合1995年第4 届全国脑血管病学术会议修订的诊断标准[7]，并经头颅CT 或MRI 证实发生ACI≤3 d；②入院24 h 内接受颈动脉超声检查。排除标准：①脑出血、脑动脉夹层、颅内静脉窦血栓或烟雾病引起的脑卒中；②其他颅内病变（脑肿瘤、蛛网膜下腔出血）；③伴急性冠脉综合征，既往有严重心功能衰竭、心房颤动及显著的瓣膜病；④慢性阻塞性肺病、肝或肾脏功能衰竭、血液系统疾病、恶性肿瘤等；⑤服用抗炎药物、免疫抑制剂及他汀类药物；⑥入院前6 个月内有过手术或者创伤性疾病，发病前1 周内有明确感染病史。本研究纳入患者根据颈动脉超声检查分为无斑块组和有斑块组，分别有84 和187 例，有斑块组依据斑块超声特点分为稳定斑块组和易损斑块组，分别有83例和104例。

1.2 方法

1.2.1 临床资料收集收集患者的年龄、性别、吸烟史、高血压、糖尿病史等。糖尿病诊断标准：空腹血糖≥7.0 mmol/L，或口服葡萄糖耐量试验2 h血糖≥11.1 mmol/L，或已诊断为糖尿病正在进行降糖治疗。高血压诊断标准：连续2 次在静息状态下收缩压≥140 mmHg 和/或舒张压≥90 mmHg，或有明确的高血压病史。

1.2.2 生化指标的测定采集患者入院后抽取空腹12 h以上的静脉血2 ml，使用全自动血常规分析仪分析白细胞计数（WBC）、中性粒细胞计数（N）、淋巴细胞的计数（L），并计算NLR；使用全自动生化分析仪测定总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白（LDL-C）、高密度脂蛋白（HDL-C）、空腹血糖（FPG）及纤维蛋白原（Fibrinogen,FBG），并计算患者的BMI。

1.2.3 颈动脉超声的检测采用荷兰Philips 公司的EPIQ5型彩色多普勒超声诊断仪，选择L11-3线阵及C5-1 凸阵探头，对患者进行颈动脉超声检查。沿颈动脉走行自近心端至远心端分别扫查双侧颈总动脉、颈动脉分叉、颈内动脉颅外段及椎动脉，测量颈动脉的内中膜厚度（intima-media thickness,IMT）、内径，观察有无斑块，并记录斑块的大小、表面形态及内部回声。参照欧洲颈动脉斑块研究组制定的标准[8]，定义IMT<1.0 mm为正常，IMT≥1.0 mm为增厚，IMT≥1.5 mm或大于周围正常IMT值的50%以上，且凸向管腔的局部结构变化定义为斑块形成。根据斑块的超声图像表现分为低回声斑块、等回声斑块及强回声斑块，其中，同时存在≥2种回声的斑块为混合回声斑块，低回声斑块富含脂质，等回声斑块富含纤维，强回声或后方伴声影斑块为钙化斑[9]。溃疡斑块指斑块表面至少有2 mm长和2 mm深的凹陷，斑块底部有明显的基部[10]。将低回声、混合回声和溃疡斑定义为易损斑块并作为易损斑块组；等回声、强回声斑块定义为稳定性斑块并作为稳定性斑块组。含有≥1 个易损斑块、同时存在稳定斑块和易损斑块的归为易损斑块组。

1.3 统计学方法

数据分析采用SPSS 17.0统计软件，计量资料以均数±标准差（±s）表示，比较用t检验，计数资料以构成比或率（%）表示，比较用χ2检验，危险因素的分析采用Logistic 回归模型，并绘制ROC 曲线，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 斑块组与无斑块组临床资料比较

斑块组与无斑块组吸烟史、NLR、N 及L 比较，差异有统计学意义（P<0.05），斑块组吸烟史、NLR、N高于无斑块组，L低于无斑块组。见表1。

2.2 稳定斑块组与易损斑块组临床资料比较

稳定斑块组与易损斑块组NLR、N、L 及LDL-C比较，差异有统计学意义（P<0.05），易损斑块组NLR、N及LDL-C 高于稳斑块组，而L低于稳定斑块组。见表2。

2.3 颈动脉粥样硬化易损斑块危险因素的Logistic回归分析

以颈动脉粥样硬化斑块的易损性为因变量（有=1，无=0），以N、L、NLR、高血压等相关危险因素为自变量，构建多因素Logistic 回归方程。多因素Logistic 回归分析显示，NLR、LDL-C 是颈动脉不稳定斑块的独立影响因素（P<0.05），NLR值每增加1 个单位，斑块为易损斑块的可能性是原来的1.400 倍（95% CI：1.124，1.744），LDL-C 每增加1 个单位，斑块为易损斑块的可能性是原来的2.867 倍（95%CI：1.238，6.640）。见表3。

表1 斑块组与无斑块组临床资料比较

表2 稳定斑块组与易损斑块组临床资料比较

表3 Logistic回归分析参数

2.4 ACI 患者中的NLR 水平对易损斑块的预测价值

NLR 预测ACI 患者颈动脉易损斑块的ROC 曲线下面积为0.65（95%CI：0.567，0.728），最佳截断点为2.79，此时的敏感性为0.69 （95% CI：0.593，0.777），特异性为0.59 （95% CI：0.465，0.684）。见图1。

图1 NLR对不稳定斑块预测的ROC曲线

3 讨论

动脉粥样硬化是导致ACI 发病的独立危险因素，当颈动脉斑块生长至一定程度会发生破裂、出血，斑块内部的碎片会随着血流进入脑血管，导致脑组织缺氧从而引起脑梗死[2]。如果能在疾病的早期找到快速、有效的标志物对易损斑块进行预测，对脑梗死预防及控制病情的进展具有重要的意义。

炎症是导致动脉粥样硬化斑块形成、破裂及血栓形成最主要的原因[4]。白细胞是人体中最重要的炎症细胞[4]。HAEUSLER 等[11]研究发现，脑梗死发生后中性粒细胞占梗死脑组织周围浸润的白细胞的大部分，且在发病24 h 左右达峰值；外周血中性粒细胞增高、淋巴细胞降低现象至少持续6天。多项研究发现，中性粒细胞与不稳定斑块相关，其机制可能为活化的中性粒细胞可以释放各种各样的蛋白水解酶，其具有破坏组织的潜力，其中弹性蛋白酶具有介导基底膜成分降解和内皮细胞的损伤作用，从而导致斑块纤维帽变薄，使稳定斑块向不稳定斑块发展[12-13]。另一方面，中性粒细胞含有大量的基质降解蛋白酶，产生大量的氧化物质，迅速发生细胞凋亡，从而促使斑块的破裂及侵蚀[13]。淋巴细胞代表体内的免疫反应，数目减少往往提示体内有炎症反应。有研究表明，淋巴细胞减少与动脉粥样硬化的发生呈反比，其原因可能为在动脉粥样硬化发展的过程中，单核细胞与淋巴细胞渗入到斑块中，从而导致淋巴细胞减少[14]。中性粒细胞与淋巴细胞代表白细胞中最主要的两种亚型，而NLR 综合中性粒细胞对炎症反应及淋巴细胞对免疫应答的作用，客观反映机体炎症免疫的平衡状态，因此NLR 相对单独研究中性粒细胞及淋巴细胞其价值更大[15]。

本实验证明易损斑块组的N、NLR 水平高于稳定斑块组，L 水平低于稳定斑块组，进一步Logistic回归分析提示NLR 为颈动脉易损斑块的独立危险因素，ROC 曲线分析结果表明NLR 可以作为ACI 患者筛查易损斑块的血液学指标之一。本实验同样证明LDL-C 是颈动脉易损斑块的独立影响因素，这与张涛等[16]的研究相似，LDL-C 与颈动脉病变程度密切相关。但是LDL-C 容易受多种因素的影响，比如性别、饮食不当、用药不当等[14]，而本研究中并没有排除对LDL-C的影响因素的一些干扰，因此尚需要进一步研究。

本研究表明，ACI患者颈动脉易损斑块与NLR水平关系密切，较早发现并纠正ACI患者中高NLR水平对阻止动脉粥样硬化（尤其是易损斑块）的形成有重要的作用。本研究尚存在一定的局限性。首先，本研究的样本量较少，且属于单中心分析，且没有比较NLR与其他炎症标志物的相关性，具有一定的局限性；另外，超声对斑块稳定性的评价主要依靠操作者人为判定，缺乏量化标准，其客观性和准确性有待提高。因此，还尚需要大样本、多中心的研究来证实。