胰腺癌患者血清膜联蛋白A2水平及与临床病理特征和预后的关系

谢小龙，陆艳艳，虞哲科，邱振明

[浙江大学台州医院（浙江省台州医院）1.普外科，2.手术室，浙江 台州317000]

胰腺癌发病隐匿，早期临床表现缺乏特异性，易被忽视；且胰腺癌缺乏特异的肿瘤标志物，早期诊断困难[1]。多数胰腺癌患者确诊时已经发生远处转移，仅少数病例存在手术机会，但术后生存率低[2]。探索胰腺癌早期诊断和预后评估的相关指标具有重要意义。膜联蛋白A2 （annexin A2，ANXA2）是一种钙依赖性蛋白，在多种恶性肿瘤中发挥正向调节作用，促进其发生、发展[3-4]。研究发现ANXA2 在肺癌等恶性肿瘤的诊断和预后评价中具有一定价值[5]。基础研究发现ANXA2 可促进胰腺癌的进展[6]；胰腺癌中ANXA2 高表达与肿瘤细胞的DNA 修复、细胞增殖关系密切[7]，但ANXA2在胰腺癌中的临床价值尚不明确。本文对胰腺癌患者血清ANXA2 水平及与临床病理特征和预后的关系进行研究，探讨其在胰腺癌中的临床意义。

1 资料与方法

1.1 临床资料

采用回顾性病例对照分析，选取2016年7月—2017年12月在浙江省台州医院就诊的胰腺癌患者90 例作为胰腺癌组，同期本院健康体检者90 例作为对照组。胰腺癌组男性56 例，女性34 例；年龄（57.46±9.47）岁。对照组男性53 例，女性37 例；年龄（56.81±10.32）岁。两组年龄、性别比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究经医院伦理委员会审批，参与者均签署知情同意书。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准胰腺癌患者均为首次就诊患者，病理证实为胰腺导管腺癌，术前未进行放、化疗等其他治疗，病例资料和随访资料完整。对照组体检结果正常。

1.2.2 排除标准合并其他恶性肿瘤、糖尿病、高血压、冠状动脉硬化性心脏病、肝病等其他内外科疾病。对于随访过程中失访的患者予以完全剔除。

1.3 方法

胰腺癌组采集患者入院次日空腹静脉血，对照组采集体检当日空腹静脉血，分离血清。采用双抗夹心酶联免疫吸附试验测定血清ANXA2 和糖类抗原19-9（carbohydrate antigen, CA19-9）水平，试剂盒购自美国RD 公司。

1.4 统计学方法

数据分析采用SPSS 20.0 统计软件。计量资料以均数±标准差（±s）表示，比较用t检验或方差分析，进一步两两比较用LSD-t检；绘制ROC曲线；采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，比较用Log-rank χ2检验，相关性分析用Pearson 法，P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组血清ANXA2、CA19-9水平比较

两组血清ANXA2、CA19-9 水平比较，经t检验，差异有统计学意义（P<0.05），胰腺癌组高于对照组。见表1。

表1 两组血清ANXA2、CA19-9水平比较 （n=90，±s）

表1 两组血清ANXA2、CA19-9水平比较 （n=90，±s）

组别ANXA2/（μg/L）CA19-9/（u/ml）对照组胰腺癌组t 值P 值3.89±1.34 17.58±3.52 34.482 0.000 26.31±4.35 39.57±4.63 19.801 0.000

2.2 胰腺癌患者血清ANXA2与CA19-9的相关性

胰腺癌患者血清ANXA2 与CA19-9 水平呈正相关（r=0.671，P=0.000）。

2.3 不同临床病理特征胰腺癌患者血清ANXA2水平比较

不同年龄、性别、饮酒史、吸烟史、肿瘤部位、肿瘤大小、临床分期、肿瘤分化程度、神经浸润的胰腺癌患者血清ANXA2 水平比较，经t检验或方差分析，差异均无统计学意义（P>0.05）。是否合并远处转移和淋巴结转移胰腺癌患者的血清ANXA2 水平比较，经t检验，差异均有统计学意义（P<0.05），有远处转移和有淋巴结转移患者血清ANXA2 水平高于无远处转移和无淋巴结转移者。见表2。

2.4 血清ANXA2、CA19-9对胰腺癌的诊断价值

血清ANXA2、CA19-9 诊断胰腺癌的ROC 曲线下面积（AUC）分别为0.826 和0.871，敏感性分别为76.67% （95% CI： 0.764， 0.771） 和83.33%（95% CI：0.829，0.836），特异性分别为78.89%（95% CI： 0.786， 0.792） 和85.56% （95% CI：0.853，0.859）。两者联合诊断胰腺癌的AUC 为0.924，敏感性为91.11%（95% CI：0.908，0.914），特异性为92.22%（95% CI：0.918，0.926）。见表3和图1。

2.5 血清ANXA2水平对胰腺癌预后的影响

以胰腺癌患者血清ANXA2 水平的中位数为界分为ANXA2 高表达组45 例和低表达组45 例。ANXA2 低表达组患者的总生存期（overall survival，OS）和无病生存期（disease-free survival，DFS）的中位生存时间分别为10.86 个月和6.23 个月；ANXA2 高表达组患者的OS 和DFS 分别为29.43 个月和20.63 个月。ANXA2 低表达组的2年OS 比率和DFS比率均高于ANXA2高表达组（χ2=5.327 和7.021，P=0.011 和0.000）。见图2。

表2 不同临床病理特征胰腺癌患者血清ANXA2水平比较 （μg/L，±s）

表2 不同临床病理特征胰腺癌患者血清ANXA2水平比较 （μg/L，±s）

临床病理特征性别n ANXA2 t 值P 值男女34 17.42±3.68年龄≥60岁<60岁饮酒史41 49 18.13±4.01 17.26±4.23有无18 72 17.95±3.66 17.32±3.71吸烟史有无14 76 17.86±3.85 17.37±3.64肿瘤部位胰头胰体尾肿瘤大小≥4 cm<4 cm临床分期Ⅰ期、Ⅱ期73 17 17.26±3.37 18.02±3.54 64 26 17.95±4.01 16.34±3.73 67 16.53±4.53 56 17.81±3.76 0.481 0.632 0.995 0.322 0.646 0.520 0.459 0.647Ⅲ期、Ⅳ期分化程度低分化中分化高分化神经浸润22 17.16±3.57有无18 72 18.47±3.54 16.87±3.33远处转移有10 19.87±3.31 0.830 0.409 1.760 0.082 23 18.61±4.45 1.908 0.060 14 54 18.21±3.68 17.62±3.42 0.388 0.680 1.801 0.075无80 14.32±3.18 5.181 0.000淋巴结转移有无25 65 19.42±3.45 14.73±3.37 5.875 0.000

表3 血清ANXA2、CA19-9对胰腺癌的诊断价值

图1 血清ANXA2、CA19-9诊断胰腺癌的ROC曲线

图2 不同血清ANXA2表达水平胰腺癌患者OS和DFS的Kaplan-Meier生存曲线

3 讨论

胰腺癌的发病率呈逐年上升趋势，患者年龄也呈年轻化趋势；由于胰腺癌早期诊断困难且容易发生转移，导致胰腺癌为恶性程度最高的实体恶性肿瘤[8-10]。手术是治疗胰腺癌的有效方法，但多数患者在就诊时已出现转移，错过根治性切除机会[11-12]；即使进行根治性手术，仍有大部分患者出现复发和转移，严重影响了胰腺癌的治疗效果[13-14]。目前诊断胰腺癌主要靠超声、CT、磁共振等影像学检查，同时联合血清肿瘤标志物。影像学检查对早期胰腺癌、腹腔隐匿性转移灶、血管侵犯等诊断的准确性仍存在一定限制，故探索方便、廉价、有效的胰腺癌肿瘤标志物具有重要意义[15-16]。

ANXA2 具有多种调节细胞功能的作用，如调节细胞增殖、凋亡、血管生成、细胞入侵、迁移、黏附等[17]，在恶性肿瘤的发病过程中发挥正向调节作用[18-19]。ANXA2 为一种外分泌蛋白，其被释放到外周血中，并能够从血清中检出。研究发现多种恶性肿瘤血清ANXA2 水平升高，如郑张军等[20]研究发现胃癌患者血清ANXA2 水平升高，血清ANXA2 水平与胃癌的临床分期、浸润程度和淋巴结转移关系密切，认为血清ANXA2 为评价胃癌发生、发展的有效指标；徐冬云等[21]研究发现ANXA1 在胆道肿瘤患者血清中升高，并有望成为判断胆道肿瘤残存及预测病情发展的潜在标志物；岑美婷等[22]研究发现血清ANXA2 水平对胃癌诊断的敏感性和特异性优于CEA 和CA19-9，认为血清ANXA2 水平可辅助诊断胃癌。上述研究表明血清ANXA2 在胃癌、胆道肿瘤等恶性肿瘤中具有潜在肿瘤标志物的作用。本文对胰腺癌患者血清ANXA2 水平进行研究，发现胰腺癌患者血清ANXA2 水平升高，血清ANXA2 水平诊断胰腺癌的AUC、敏感性和特异性虽然低于CA19-9，但是两者联合诊断胰腺癌的AUC、敏感性和特异性均显著提高。因此，ANXA2 可能参与胰腺癌的发病过程，与CA19-9 联合可提高胰腺癌的诊断效能。

ANXA2 与血纤溶酶原、组织纤溶酶原激活物相结合，导致纤溶酶原向血纤维蛋白溶酶转化，血纤维蛋白溶酶可降解细胞外基质，激活基质金属蛋白酶，从而在恶性肿瘤的转移中发挥重要作用[23-24]。ANXA2 在乳腺癌等恶性肿瘤中高表达，其表达水平与肿瘤转移关系密切[25]。本文从临床研究中证实，血清ANXA2 水平与胰腺癌的远处转移、淋巴结转移关系密切，血清ANXA2 低表达患者OS和DFS 均高于ANXA2 高表达组。因此ANXA2 参与胰腺癌的侵袭转移过程，血清ANXA2 水平高的胰腺癌患者容易发生远处转移和淋巴结转移，严重影响患者预后。综上所述，胰腺癌患者血清ANXA2 水平升高，检测血清ANXA2 水平在胰腺癌的诊断、病情进展和预后评估中具有一定辅助和指导价值。