人工瓣膜置换术后近平滑假丝酵母菌心内膜炎的临床特点及治疗（附1例报告）

韩骏锋，武俊平

天津市海河医院，天津300350

感染性心内膜炎（IE）是由微生物感染心内膜所致，尤其容易累及心脏瓣膜，其特征多为赘生物形成。真菌性心内膜炎（FE）是指由真菌感染引起的心内膜炎，在临床上是一种相对罕见且病死率很高的疾病，占所有感染性心内膜炎的比例尚不到5%。FE 的首位病原体是白色念珠菌，第二个最常见的病原体是近平滑假丝酵母菌［1］，多见于重症住院患者、术后及各种导管置入后。人工瓣膜置换后发生的感染性心内膜炎国内外报道很少，有文献报道称真菌性人工瓣膜心内膜炎的发病率和病死率可高达57%［2-3］。2018 年7 月，本院收治了人工瓣膜置换术后发生近平滑假丝酵母菌心内膜炎患者1 例，现回顾分析其临床资料，总结其临床特点，探讨有效治疗方法。

1 资料分析

患者女性，62 岁，主因“间断咳嗽、咳痰、发热2个月，憋气4 d”入院。患者既往风心病病史40 余年，1 年前行二尖瓣置换手术，手术顺利。患者入院前2个月出现发热，体温最高39 ℃，伴咳嗽、咳白痰，于当地医院住院治疗，考虑“肺感染”，应用抗感染治疗10 d 后症状有所减轻。此后患者间断发热，平均每周1 到2 次，体温波动于38～39 ℃，伴畏寒，无寒战，偶咳，自行对症处理后体温可降至正常。1 个月前患者出现神志不清，心动过缓，并出现口角歪斜，于当地医院住院治疗，考虑“脑梗死”，予抗凝、改善循环等治疗。患者仍间断发热，测体温最高39 ℃，住院期间突发腹痛、腹胀，行腹部CT示“肠系膜上动脉主干中段动脉瘤伴附壁血栓形成，病变上下两端管腔几近闭塞；脾脏内多发低密度灶，考虑梗死；肝Ⅳb 段乏血供结节，胆囊小结石；右肾小囊肿；子宫肌瘤”，予对症处理。患者血培养回报为“近平滑假丝酵母菌”，痰培养回报“鲍曼不动杆菌”，予“哌拉西林他唑巴坦、氟康唑”抗感染治疗。患者体温控制仍不理想，故停用氟康唑，换用卡泊芬净抗感染治疗，患者体温较前下降，但查T-SPOT 阳性，复查胸部CT显示“胸腔积液”，不除外结核病，故来我院进一步诊治。查体：体温37.2 ℃脉搏88 次/分 呼吸22 次/分血压101/57 mmHg，全身浅表淋巴结未及肿大，右下肺叩诊浊音，呼吸音低，余肺呼吸音粗，左下肺可及少许湿啰音，未闻及胸膜摩擦音。心率88 次/分，律齐，心音可，腹部平坦，无腹肌紧张，无压痛及反跳痛，未触及腹部肿块，肝、脾脏肋下未触及，全腹叩诊呈鼓音，移动性浊音阴性。

入院后完善相关检查，并暂继续抗凝、改善心功能治疗，继续应用卡泊芬净抗真菌治疗。复查胸部CT（见图1）可见双肺斑片、索条影，心影增大，主肺动脉增宽，二尖瓣区术后改变，双侧胸腔积液，右肺下叶膨胀不全。心脏彩超（图2）：左房、右室扩大，主肺动脉内径增宽，符合二尖瓣置换术后改变，疑似可见二尖瓣区赘生物形成，三尖瓣、肺动脉瓣反流，估测肺动脉收缩压36 mmHg；考虑左侧椎动脉、锁骨下动脉起始部闭塞；右侧髂外动脉、左侧股总动脉闭塞，双侧下肢深静脉未见明显血栓；颈部动脉硬化，考虑左侧椎动脉闭塞；双侧胸腔积液。实验室检查：白细胞计数5.52×109/L，红细胞计数3.21×1012/L，血红蛋白94 g/L，血小板计数48×109/L，门冬氨酸转氨酶60 U/L，肌酸激酶20 U/L，肌酸激酶同工酶3 U/L，乳酸脱氢酶2 099 U/L，肌钙蛋白I 0.14 ng/mL，B型钠尿肽前体11 000 pg/mL；（1-3）-β-D 葡聚糖>600.0 pg/mL；曲霉菌半乳甘露聚糖<0.25 μg/L，降钙素原1.63 ng/mL；C 反应蛋白31.4 mg/L。经多学科会诊根据Duke 标准考虑患者存在人工瓣膜置换术后感染性心内膜炎，间断高热与血流感染相关，故继续卡泊芬净抗真菌治疗；患者胸腔积液考虑与心功能不全有关，故加强利尿等改善心功能治疗，同时对症处理；患者多处大动脉闭塞，考虑存在多发性大动脉炎，但较为陈旧，暂无特殊处理。患者不同时间3 次血培养回报均为近平滑假丝酵母菌。经治疗患者体温恢复正常，临床症状好转，胸腔积液明显减少，BNP 及PCT 等指标明显好转，活动性结核病依据不足，建议患者病情稳定后再次行瓣膜手术治疗。

图1 患者胸部CT图像

图2 患者心脏彩超图像

2 讨论

人工瓣膜心内膜炎（PVE）是瓣膜置换术后的一种严重并发症，FE 比较少见［3］。近年随着接受人工心脏瓣膜植入术患者数量的增加，越来越多的患者面临PVE 的危险。在真菌血流感染中，最常见的依然是念珠菌，有文献报道可占PVE 病原体的2%～10%［4］。医疗和外科手术的不断进展，包括重建心血管手术、人工瓣膜植入、静脉导管的长期使用、广谱抗生素和免疫抑制药物的使用等因素被认为是真菌血症和FE危险因素［5］。

近平滑假丝酵母菌被认为是仅次于白色念珠菌的FE第二大病原体，多发生于长期深静脉置管及人工瓣膜置换术后的患者中，此病原菌与心血管人工材料如人工瓣膜、植入式心脏除颤器及其导线等有良好的黏附性［6］。有文献报道，人工瓣膜可能作为真菌感染产生生物膜的表面。近平滑假丝酵母菌已被证明可在人工瓣膜上形成较为松散的生物膜簇，这在所有念珠菌中是独一无二的，导致药物不易渗透，从而限制了抗真菌药物的治疗效果［7］。

FE 临床上多可出现大多数血流感染的特征性症状，即为长期反复发作的高热，可伴有寒战，但心脏杂音、脾大、Osler 结节、Roth 斑等不如细菌性心内膜炎明显［8］。FE 还可表现为非特异性症状，严重的栓塞性并发症可能是大部分FE 出现的第一个也是惟一的症状，栓塞可以累及多个器官，包括平时较少发生栓塞的器官。其中脑梗死是最常见的神经系统并发症，部分患者以此为主诉就诊，也可出现在抗感染治疗过程中，是导致患者病情加重以及死亡的主要原因［9］。左心感染性心内膜炎最常导致的栓塞部位为脾及肝，肺栓塞则常见于右心感染性心内膜炎及起搏器相关的感染性心内膜炎［8］。赘生物的大小及其活动性是新发栓塞事件的最有力的独立预测因素，赘生物直径>10 mm 或具有活动性则均被认为是发生栓塞的高危因素［10］。FE 相关性栓塞事件发生率在抗真菌治疗的前两周内最高，故即使在抗真菌治疗的初期仍需警惕栓塞事件的发生。合并有脾梗死者仍推荐抗生素治疗，若出现脾破裂或较大脓肿则可考虑手术治疗。因溶栓治疗易引起赘生物进一步脱落导致继发性栓塞，故不推荐溶栓治疗［8］。文献报道显示，人工瓣膜置换后患者最多出现的是中枢神经系统并发症，脾梗死及小肠梗死也有出现。本研究中的患者治疗过程中出现脑梗死及脾梗死症状。故人工瓣膜置换后出现FE后应加强重视，重点关注各器官栓塞并发症，尽早干预治疗，以期改善预后。

关于IE 的诊断标准相对较为清晰，多年以来国际上一直较为认可IE Duke 标准，2015 年美国心脏学会（AHA）对Duke标准做了细微的修改，但主要内容基本未变，确诊病例中临床标准需要符合2 个主要标准、1 个主要标准和3 个次要标准或5 个次要标准［11］，我们报道的本例患者多次不同时间血培养阳性，为同一病原体，且患者为人工瓣膜置换术后，存在基础易感因素，长期发热、存在多器官栓塞，故IE诊断明确。

关于FE的治疗，特别是近平滑假丝酵母菌所致人工瓣膜心内膜炎临床上尚缺乏大样本研究及观察，目前尚无明确的治疗方案。总体上治疗的原则是抗感染和手术治疗相结合。抗感染治疗依然是综合治疗的基础，主要目标是根除血流感染，包括赘生物的清除。但是感染性赘生物独有的特征为常规抗感染治疗带来了各种挑战。赘生物中集中感染的细菌密度高，生物膜内的细菌生长速度慢且代谢活性较低。人工瓣膜本就对抗感染药物的渗透性产生不利影响［12］，因此进一步增加了药物治疗的难度。患者自身的情况也会对治疗产生挑战，例如免疫功能受损等因素。另外，抗生素可能不会有效根除感染，原因是药物和血清蛋白过多的结合，抗生素不能有效进入赘生物内以及独特的抗生素药代动力学/药效学特点。综上所述，长疗程、静脉给药对于抗感染治疗是必需的［11］。两性霉素B 一直被推荐为治疗FE 的首选药物，但治疗剂量和持续时间在不同人群中并无标准。伏立康唑与棘白菌素类同样可以治疗近平滑假丝酵母菌感染，且棘白菌素类药物有可能成为很有前途的药物［13］，有文献报道，氟胞嘧啶和伏立康唑的联合治疗近平滑假丝酵母菌感染较单独使用更加有效［14］。BADDOUR 等［15］研究表明，氟康唑单独应用在念珠菌性心内膜炎中取得了良好的效果。

临床中对于FE的治疗用药时间难以估计，药物的不良反应是需要面对的一大难题。两性霉素B因其肾损害很大程度上限制了其正常应用，氟胞嘧啶的血液毒性是潜在的危险因素。唑类和棘白菌素类药物不良作用相对较小，安全性高，可能成为今后的常用药物。有报道显示，抗真菌治疗可能有另外的风险，因为治疗中它可能导致附着的真菌菌落脱落，从而易于通过血流传播，并有可能发生新的栓塞［16］。

早在1980 年，由于FE 反复发作的报道越来越多，治疗上已经开始建议抗真菌治疗后进行手术［17］。2004 年美国传染病学会指南［18］指出：自身瓣膜和人工瓣膜感染均应通过外科手术替换感染的瓣膜进行治疗。2015 年AHA 颁布的指南中明确指出［11］：对于由真菌或高耐药病原体导致的人工瓣膜心内膜炎患者有早期手术指征。尽管近年来手术及抗真菌药物治疗方案不断完善，治疗成功率较之前有明显上升，但由于FE的治疗时间长，复发率高，其预后仍不能令人满意。

本报道中的患者既往存在风心病病史，且曾行瓣膜置换手术，存在危险因素。患者长期反复出现发热及器官栓塞表现，每次应用抗真菌治疗均可以取得良好的效果，但每次症状缓解后均有复发，且血培养多次阳性。于本院治疗期间，同样不同时间多次血培养均为阳性，诊断没有异议，而继续应用卡泊芬净抗真菌治疗后体温依旧控制良好，但依旧没有完全根除感染灶，提示虽长期反复应用药物治疗，但病原体很难完全清除，血流感染成为常态，故建议患者再次行手术治疗。以往病例报道结果显示，采取了药物治疗联合手术治疗的病例生存率达到了71.43%，而单纯药物治疗的病死率达到了80%。因此，药物治疗基础上联合手术治疗是FE 成功的关键［12，15，19-25］。

综上所述，人工瓣膜置换术后近平滑假丝酵母菌感染的并发症尤其是栓塞事件发生率高，单纯药物治疗效果不佳，复发率高，预后差。诊断上依照IE的Duke标准。治疗上，抗真菌药物治疗联合手术治疗可有效改善其预后。后期药物维持治疗对FE患者同样重要，部分患者甚至需终身维持治疗及随诊。