清胃汤联合四联疗法治疗幽门螺杆菌阳性胃溃疡临床研究

张振山，姚天宇，许 迪

(沧州中西医结合医院,河北 沧州 061001)

胃溃疡是胃黏膜受到胃酸和胃蛋白酶的自身消化损伤而形成溃疡性疾病[1-2]。主要临床表现为食欲减退、饱食后腹痛、恶心、反酸等，如不能及时、有效治疗可能出现溃疡穿孔、上消化道出血、幽门梗阻等严重并发症[3]。胃溃疡的发病因素包括长期应用非甾体类消炎药、幽门螺杆菌(Helicobacter pylori，HP)感染及胃排空障碍等，其中HP感染是胃溃疡发生及复发的独立影响因素，根除HP不仅可促进溃疡愈合，还可有效预防复发，从而彻底治愈胃溃疡[4]。目前，对于HP阳性胃溃疡的治疗主要应用包括两种抗生素、质子泵抑制剂和胃黏膜保护剂的四联疗法，该疗法可有效杀死HP，修复溃疡面，但长期应用容易产生耐药性和不良反应[5]。中医理论认为HP阳性胃溃疡的主要证候为脾胃湿热证，健脾益气、清热利湿、解毒消痈为中药治疗的基本原则[6]，清胃汤是我科治疗脾胃病经验方，具有健脾燥湿，清热解毒的功效，该方可有效改善HP感染患者的中医症候，降低HP根除后复发率[7]。本研究以四联疗法为对照，通过观察两组治疗前后中医症候、胃镜检查指标和血清转化生长因子-β1(TGF-β1)、细胞外调节蛋白激酶1/2(ERK1/2)和表皮生长因子受体 (EGFR) 水平变化情况，比较两组HP根除率、复发率和内镜疗效，以探讨清胃汤联合四联疗法治疗HP阳性胃溃疡疗效和及相关机制。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究在获得医院伦理批准后进行，选择本院消化科2017年1月至2019年5月收治的HP阳性胃溃疡患者86例，按照随机数字表法分为两组，每组43例。治疗组男25例，女18例；年龄26～68岁，平均(54.7±10.2)岁；体重指数20.4～27.8 kg/m2，平均(23.90±2.14)kg/m2；病程4～19个月，平均(10.71±2.78)个月；溃疡部位：胃窦部29例，胃体部14例；溃疡直径0.3～1.9 cm，平均(1.47±0.36)cm。对照组男27例，女16例；年龄26～69岁，平均(54.3±9.8)岁；体重指数20.1～27.9 kg/m2，平均(23.55±2.21)kg/m2；病程3～21个月，平均(10.34±2.61)个月；溃疡部位：胃窦部31例，胃体部12例；溃疡直径0.3～2.0 cm，平均(1.42±0.33)cm。两组基线资料均衡(P>0.05)，具有可比性。病例纳入标准：①符合《内科学》中胃溃疡的诊断标准，且为单发病灶；②中医辨证为脾胃湿热证[8]；③HP检测阳性；④年龄在25岁至70岁之间；⑤在知情同意基础上与课题组签署协议书。排除标准：①合并溃疡穿孔、上消化道出血等严重并发症；②溃疡合并重度异型增生；③肝硬化、胃泌素瘤等其他因素所致的胃溃疡；④入组前4周内曾接受手术治疗；⑤合并其他脏器或系统的严重疾病及未有效控制的精神类疾病；⑥入组前12周内曾参加其他临床试验；⑦对本研究所应用药物过敏；⑧妊娠或哺乳期女性。

1.2 治疗方法

1.2.1 对照组：予以铋剂四联疗法，即奥美拉唑肠溶胶囊(国药准字：H20030412)每次20 mg，2次/d；阿莫西林胶囊(国药准字：H44021345)，每次0.5 g， 3次/d；克拉霉素缓释片(国药准字：H20031041)，每次0.5 g， 2次/d；胶体果胶铋胶囊(国药准字：H20059181)，每次0.2 g， 2次/d。两周后只服用奥美拉唑和胶体果胶铋，疗程共6周。

1.2.2 治疗组:应用铋剂四联疗法联合中药清胃汤，铋剂四联疗法同对照组，其中黄芪、蒲公英各30 g，党参15 g，白术、半夏、干姜、大枣各10 g，连翘20 g，黄芩、黄连、甘草各6 g，水煎服，每日1剂，分两次服用，早晚各1次，疗程共6周。

1.3 观察指标

1.3.1 中医症候评分：比较两组治疗前后主证(胃脘疼痛、胸胁胀满、嗳气反酸、纳差食少、胃脘烧灼感)评分，根据程度轻重进行量化评分，无症状为0分，轻度症状为1分，中度症状为2分，重度症状为3分[9]。

1.3.2 内镜检查：治疗前后对两组患者进行胃镜检查，记录溃疡直径、底部厚苔面积、再生上皮面积和溃疡周围黏膜充血面积；内镜下溃疡分期为活动期(A期)、愈合期(H期)和疤痕期(S期，包括S1期和S2期)，S1期指红色再生上皮完全覆盖溃疡缺损区，黏膜皱襞平滑向中心集中；S2期指再生上皮明显增厚，与正常胃黏膜大体相同，可见黏膜集中像[10]。根据胃镜检查情况制定疗效评价标准：溃疡及周围炎症消失，获得疤痕S1期为痊愈；溃疡面愈合，但周围有轻度炎症反应，获得疤痕S2期为显效；溃疡面减小≥50%，处于H期为有效；溃疡面减小<50%为无效[9]。

1.3.3 血清学检测：治疗前1 d及治疗结束后3 d内后抽取上午空腹静脉血，离心后分离血清，应用酶联免疫吸附法测定TGF-β1、ERK1/2) 和EGFR 水平，仪器应用雷杜RT-6000型全自动酶标仪，试剂盒购自上海美联生物科技有限公司。

1.3.4 HP根除率和溃疡复发率检测：治疗结束后对两组进行14C呼气试验，比较两组HP根除率；治疗后对两组随访12个月，比较两组溃疡复发率，痊愈患者再次出现餐后上腹部胀痛、隐痛等临床表现，胃镜检查显示原病变部位再发溃疡或周围新发溃疡为复发[8]。

1.4 统计学方法 采用SPSS 23.0统计学软件分析。计数资料以[例(%)]表示，采用秩和检验、χ2检验或确切概率法检验;计量资料以均数±标准差表示，应用t检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组治疗前后中医症候评分比较 见表1。治疗后治疗组胃脘疼痛、胸胁胀满、嗳气反酸、纳差食少、胃脘烧灼感评分均低于对照组，差异有统计学意义(均P<0.05)。

表1 两组治疗前后中医症候评分比较(分)

2.2 两组治疗前后胃镜检查指标比较 见表2。治疗前两组溃疡直径、底部厚苔面积、再生上皮面积、溃疡周围黏膜充血面积比较，差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后两组溃疡直径、底部厚苔面积、溃疡周围黏膜充血面积减小(均P<0.05)，再生上皮面积增加(P<0.05)，治疗组溃疡直径、底部厚苔面积、溃疡周围黏膜充血面积均小于对照组(均P<0.05)，再生上皮面积大于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)。

表2 两组治疗前后胃镜检查指标比较

2.3 两组治疗前后血清TGF-β1、ERK1/2、EGFR含量比较 见表3。与治疗前比较，治疗组和对照组治疗后血清TGF-β1水平均降低(均P<0.05)，ERK1/2、EGFR水平均升高(均P<0.05)，治疗后与对照组比较，治疗组血清TGF-β1水平降低(P<0.05)，ERK1/2、EGFR水平均升高，差异具有统计学意义(均P<0.05)。

表3 两组治疗前后血清TGF-β1、ERK1/2、EGFR水平比较

2.4 两组内镜疗效比较 见表4。治疗结束后，治疗组和对照组内镜疗效比较，差异有统计学意义(Z=2.109，P<0.05)，治疗组更优。

表4 两组内镜疗效比较[例(%)]

2.5 两组HP根除率和复发率比较 治疗结束后治疗组HP根除率为93.02%(40/43)，对照组HP根除率为76.74%(33/43)，组间比较，差异有统计学意义(χ2=4.440，P<0.05)。两组患者均成功随访12个月，治疗组复发率为9.67%(3/31)，低于对照组的37.50%(9/24)，组间比较，差异有统计学意义(χ2=6.139，P<0.05)。

3 讨 论

胃溃疡是消化内科门诊常见疾病类型之一，其发生与药物应用、胆汁反流、胃酸分泌异常、神经内分泌失调、HP感染等多种因素有关。其中HP感染是胃溃疡发病的重要诱发因素之一，HP是一种微需氧的革兰氏阴性杆菌，可定植于胃黏膜层的表面，促使胃泌素大量分泌，导致胃黏膜上皮发生免疫炎症反应，并促使胃黏膜上皮细胞过度增殖或凋亡，诱发胃溃疡[11]，因此，根除HP是胃溃疡治疗的重要部分。

HP阳性胃溃疡属传统中医学“胃脘痛”“痞满”等范畴，其病位在胃，与肝脾相关，患者素体脾虚，加之饮食不节、六淫伤中、情志不调等因素致中焦受损，气机阻滞，胃升降失职，疏泄失常，不通则痛，而发胃脘痛。《湿热病篇》中提到：“伤脾胃者最为湿热”。HP感染属邪气入侵，外邪蕴结于中焦，致湿热毒邪蕴结，损及胃络，致胃失和降，清浊不分，而发痞满、胃脘痛。故脾胃湿热是HP阳性胃溃疡主要中医证候，中医辨证治疗应以健脾益气、清热利湿解毒为原则。清胃汤组方共包括黄芩、连翘、蒲公英、白术、黄芪等11味中药，其中黄芩、黄连可清中上焦之火，清心火以保气阴；连翘、蒲公英可燥中焦之湿，清脾胃之热，以清解湿热之毒；黄连与黄芪配伍可托毒生肌、清热解毒；黄芪、党参、白术可健脾益气、补气升阳；干姜、半夏具有理气燥湿和胃降逆功效，甘草可调和诸药，甘草和大枣可培补中焦，健脾益气，以利水湿运化，予湿热毒邪以出路。全方配伍共奏健脾益气、清热利湿解毒之功，对HP阳性胃溃疡有标本兼治的功效。现代药理学研究发现黄芩的有效成分可改善胃内环境，抑制HP繁殖，减少毒素对胃黏膜的刺激，从而减轻炎症反应，保护胃黏膜[12]。而黄连和白术配伍应用对无水乙醇所致小鼠胃溃疡具有防治作用，其机制可能与两种药物配伍应用可发挥抗氧化、舒张血管作用有关[13]。本研究发现治疗后治疗组中医症候积分改善情况优于对照组，且HP根除率、内镜疗效及复发率均优于对照组，提示清胃汤联合四联疗法可进一步改善HP阳性胃溃疡的中医症候，提高内镜疗效，降低复发率，其疗效优势可能通过提高HP根除率来实现。进一步分析内镜下检查结果显示：治疗组治疗后溃疡直径、底部厚苔面积、溃疡周围黏膜充血面积小于对照组，再生上皮面积大于对照组，进一步表明清胃汤联合四联疗法更利于溃疡面的愈合。

TGF-β1是一种炎性细胞趋化因子，也是一种多肽类生长抑制因子，可诱导细胞外基质和新生血管的形成，并对细胞的生长和分化具有调节作用，从而促进溃疡面的收缩和愈合[14]。ERK是参与细胞分化、增殖等生理功能的蛋白酶，有ERK1和ERK2两种亚型，但这两种亚型高度同源，故统称为ERK1/2，研究表明胃溃疡愈合过程中ERK1/2活性明显增强，而当ERK1/2通道受阻时，溃疡的愈合过程也显著放缓[15]。EGFR为酪氨酸激酶Ⅰ型受体，可与表皮生长因子结合，调节蛋白和酶促反应，从而抑制胃酸，保护胃黏膜；同时EGFR还可促进胃肠道黏膜上皮细胞和血管形成，是胃肠道黏膜的屏障功能进一步增强，有利于受损黏膜的修复[16]。另外，EGFR可激活组织细胞中EGFR/ERK 通路的信号传导，促进黏膜上皮细胞的增殖和分化，促进受损黏膜修复[17]。本研究发现治疗后治疗组血清TGF-β1、ERK1/2、EGFR水平变化情况均优于对照组，提示清胃汤联合四联疗法可能通过某种机制调节细胞生长因子分泌，促进了黏膜超微结构的重塑，使溃疡的愈合质量更佳，从而降低了复发率。