沙库巴曲缬沙坦钠对慢性射血分数降低缺血性心肌病病人心功能的影响

高 婷， 车星星，侯清濒，贾永平，肖传实

缺血性心肌病是指由于冠状动脉病变引起的心肌长期慢性缺血、缺氧、坏死、凋亡，导致心肌纤维化和心脏扩大，产生与扩张型心肌病类似的心室扩大伴心肌收缩功能障碍，临床表现为心绞痛、心力衰竭、血栓栓塞、恶性心律失常，甚至猝死等，属于冠心病的特殊类型或晚期阶段。随着我国居民生活方式变化和人口结构老龄化，高血压、血脂异常、糖尿病、冠心病等患病率上升趋势明显[1]，缺血性心肌病严重威胁着我国居民生命健康安全和生活质量。临床上将左心室射血分数低于40%定义为射血分数降低的心力衰竭(HFrEF)，占心力衰竭的40%～70%，5年生存率为50%[2]， 目前认为神经内分泌系统激活引起的心室重构是心力衰竭发生和进展的主要因素，因此，有效调控神经内分泌是慢性心力衰竭治疗成功的关键[3-4]。沙库巴曲缬沙坦钠(诺欣妥)具有双重抑制脑啡肽酶和血管紧张素受体的药理机制，属于新型慢性心力衰竭治疗药物。本研究采用诺欣妥治疗慢性射血分数降低的缺血性心肌病病人，旨在探索此药对病人心脏功能药物安全性及预后的影响。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2017年8月—2019年8月于山西医科大学第一医院住院治疗的慢性射血分数降低缺血性心肌病病人160例，美国纽约心脏病协会 (NYHA) 心功能分级为Ⅲ级[5]，结合病人病史、临床表现、冠状动脉造影等辅助检查明确诊断。本研究方案获得我院伦理委员会批准通过。所有入选病人均为自愿参加，积极配合随访观察和临床检查，签署知情同意书。排除标准：严重的精神、意识状态异常且无法配合研究者，严重的肝脏、肺部疾病人，双侧肾动脉狭窄、血肌酐>221 μmol/L、血钾>5.4 mmol/L者，收缩压<95 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)者，妊娠及哺乳期妇女，近期需要冠状动脉支架植入、冠状动脉搭桥、心脏瓣膜置换者，需要心脏再同步治疗(CRT)、植入式心律转复除颤器(ICD)植入治疗者，对血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)过敏者，合并恶性肿瘤、血液病、自身免疫性疾病者，拒绝配合本研究、随访、签署知情同意书者。

1.2 分组及治疗方法 按照随机数字表法将所有入选病人分为对照组和治疗组，每组80例。两组基础心力衰竭治疗基本相似，包括健康教育、低钠饮食、饮水量控制、体重管理、强心药、β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂、硝酸酯类药物等。治疗组给予诺欣妥(北京诺华制药公司生产，规格：每片50 mg)药物治疗，以每次25 mg，2次/日为起始剂量，依据病人血压情况，每隔2～4周剂量翻倍，直至达到目标剂量(每次200 mg，2次/日)或最大耐受剂量。对照组给予相应的ACEI或ARB治疗。两组均连续治疗并随访12个月。

1.3 观察指标 观察两组超声心动图指标：左室射血分数(LVEF)、左室舒张末期内径(LVEDD)、左室收缩末期内径(LVESD)，为减少误差，由我科同一超声医师检查；血N末端B型钠尿肽前体(NT-proBNP)、6 min步行试验距离(6MWT)测试2次，取其平均值。所有指标分别于病人入组时、治疗6个月、治疗12个月时测定。对比两组病人在药物干预期间的不良反应(低血压、血管性水肿、咳嗽、高钾血症、肝肾功能异常)情况及12个月时心源性死亡率、再住院率、室性心动过速/心室颤动发生率。

2 结 果

2.1 两组基线资料比较 两组性别、年龄、病程、吸烟、血压、心率比较差异均无统计学意义(P>0.05)；缺血性心肌病基础疾患高血压病、糖尿病、高脂血症的患病率比较差异均无统计学意义(P>0.05)；心力衰竭基础用药如地高辛、利尿剂、β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂使用比较差异均无统计学意义(P>0.05)。详见表1。

表1 两组基线资料比较

2.2 两组心功能指标结果 心脏彩超指标：两组入组时LVEF、LVEDD、LVESD比较差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗6个月、12个月时指标与入组时比较，LVEF明显升高，LVEDD、LVESD明显降低，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗6个月、12个月时治疗组心脏彩超指标均优于对照组(P<0.05)。血NT-proBNP指标：两组治疗后均明显下降，治疗组于治疗6个月、12个月时低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。6MWT距离：入组时两组比较差异无统计学意义，两组治疗后6MWT距离均明显提高，且治疗组优于对照组(P<0.05)。详见表2。

表2 两组心功能指标比较(±s)

2.3 两组用药期间不良反应、预后转归情况 随访12个月期间，治疗组死亡率、再住院率均明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)；对照组室性心动过速/心室颤动的发生率高于治疗组，差异有统计学意义(P<0.05)；低血压、高钾血症、血管性水肿、咳嗽、肝肾功能异常不良反应发生率，两组比较差异均无统计学意义(P>0.05)。详见表3。

表3 两组用药期间不良反应及预后转归比较 单位：例(%)

3 讨 论

冠状动脉粥样硬化性心脏病是常见的严重威胁人类健康的疾患之一，而缺血性心肌病是其晚期阶段，绝大多数表现形式为射血分数降低的慢性心力衰竭。近年来，发病率呈增高趋势，患病年龄趋于年轻化，尽管药物治疗、经皮冠状动脉支架植入术(PCI)治疗、冠状动脉旁路移植术，甚至心脏移植手术等取得进展，但其远期生存率、生活质量仍有待进一步提高。慢性心力衰竭加重了社会、家庭的负担，我国心力衰竭病人合并高血压比例高达50.9%[6]，糖尿病可使心力衰竭患病率增加4倍[7]，慢性射血分数降低的心力衰竭40%合并有糖尿病[8]。因此，预防和控制高血压、糖尿病、血脂异常、吸烟危险因素，可以从源头上减少缺血性心肌病病人数量和延缓心力衰竭进展速度。

射血分数降低的缺血性心肌病人治疗目标为减少急性心力衰竭发作次数，延缓心力衰竭进展，控制心力衰竭症状，提高生活质量和延长寿命。交感神经系统(SNS)和肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的激活是慢性心力衰竭进展的关键因素，当前国内外指南均推荐联合使用β受体阻滞剂、ACEI或ARB、螺内酯经典的“黄金三角”药物，阻断SNS、RAAS过度激活，以延缓心力衰竭的进展，但慢性心力衰竭病人的5年生存率与某些恶性肿瘤类似，病死率依然非常高，临床上急需能降低心力衰竭病死率、延缓心力衰竭病程进展的新药物。

诺欣妥是一种作用机制明确的治疗慢性心力衰竭药物，具有抑制脑啡肽酶和拮抗血管紧张素受体的双重功效[9]。其含有沙库巴曲和缬沙坦两种主要成分，沙库巴曲通过抑制脑啡肽酶抑制，提高机体心房钠尿肽水平，可发挥扩张血管、降低心脏前后负荷，减轻水钠潴留作用，还可抑制RASS，降低醛固酮活性，防止和逆转心室重构，延缓心力衰竭进展[10]；而缬沙坦可选择性阻断血管紧张素Ⅱ受体抑制肾素、醛固酮的分泌，发挥血管扩张、排钠排水功能，也可抑制血管平滑肌增生及心肌细胞的纤维化和肥厚[11]，两种成分相互协作，多靶点阻断SNS、RAAS的激活，改善了心力衰竭病人预后。本研究结果表明：治疗后治疗组LVEF较对照组明显升高，而LVEDD、LVESD则较对照组降低；血NT-proBNP可用于心力衰竭病人诊断、鉴别诊断、病情严重程度评估、预后判断[12-13]。治疗组在治疗6个月、12个月时NT-proBNP较对照组降低差异有统计学意义，而NT-proBNP改善明显的病人，心脏彩超指标、6MWT距离也改善，NT-proBNP升高与心力衰竭病人病情严重程度呈正相关，与LVEF呈负相关[14]。许多研究也证实血浆NT-proBNP的升高与心力衰竭病人死亡率、再住院率具有相关性[15-16]。6MWT检测因方便、简单、价廉、实用、安全等使其广泛运用到临床实践中，常用来检测和评估慢性心功能、心力衰竭病人的运动耐力。本研究通过对两组病人的6MWT进行分析，发现治疗后治疗组病人6MWT距离明显高于对照组，差异有统计学意义。 SOLVD试验分析显示：6MWT数据高的病人，在随诊8个月期间，再住院率、死亡率均较低，6MWT距离<300 m，提示预后不良[17]，表明诺欣妥药物改善临床症状，提高运动耐力效果良好。

本研究在随访1年期内预后转归和药物不良反应显示：治疗组死亡率、再住院率、室性心动过速/心室颤动发生率分别为2.5%、32.5%、5.0%，明显低于对照组的11.3%、51.2%、16.3%，两组比较差异均有统计学意义，诺欣妥药物可以改善慢性射血分数降低缺血性心肌病病人的预后。McMurray等[18]研究表明，诺欣妥能使心血管死亡、心力衰竭再住院率较依那普利降低20%，而药物不良反应发生率，如低血压、高钾血症、血管性水肿、咳嗽、肝肾功能异常，两组比较差异均无统计学意义，说明诺欣妥药物安全性良好。尽管如此，临床使用诺欣妥仍要注意监测血压、电解质、血管性水肿(尤其是喉头水肿)的发生，因诺欣妥所含的两种主要成分都可降低血压，缬沙坦可引起血钾升高和血管性水肿，一旦发生，可能对病人生命造成威胁，且是致命性的。

目前我国人口老龄化加速，射血分数降低的缺血性心肌病是老年病人最主要的死亡原因[19]，慢性心力衰竭的治疗目标不仅要改善病人临床症状、提高日常生活质量，更要延缓心室重构和纤维化过程，降低住院率和病死率。诺欣妥是由脑啡肽酶抑制剂沙库巴曲和缬沙坦按1∶1组成的钠盐复合性药物[20]，既可抑制脑啡肽酶，又可拮抗血管紧张素Ⅱ的1型受体(AT1)，双重阻滞神经内分泌异常过度激活，还可降低心室壁压力，改善心肌供血，提高LVEF、6MWT距离，降低LVEDD、LVESD、NT-proBNP，起到血管舒张、减少机体水钠潴留、减轻心脏负荷作用，使心室重构和纤维化延缓，改善慢性心力衰竭呼吸困难、水肿等症状，降低心力衰竭的死亡和住院风险，改善预后，提高心力衰竭病人的生活质量，其效果优于传统的心力衰竭治疗方案。Solomon等[21]临床研究显示，诺欣妥治疗心力衰竭效果较RAAS抑制剂良好，且综合安全性良好，国内外指南均明确推荐使用，为临床治疗策略制定提供了更多选择。

本研究存在的局限性有：样本量偏小，入选病人均为NYHA心功能Ⅲ级，可能存在入组病人的选择偏倚，研究结果是否适应于所有慢性心力衰竭病人可能会有所偏差；观察期限为1年，长期治疗效果尚不确切，有待今后更多中心、更大样本、更长时间、随机双盲对照临床研究进一步加以探讨，以明确临床获益。