温脉活血化瘀方联合血管介入治疗对颅内前循环动脉狭窄病人再狭窄及脑血流动力学的影响

梁风俊，杜菊梅，张 磊， 边 莹，张文青

颅内前循环狭窄主要指颈内动脉及其分支狭窄，多因颅内动脉粥样硬化病变所致[1]，颅内前循环供应颅脑总血量的3/5，与颅内后循环狭窄相比，颅内前循环狭窄引起的缺血性脑梗死病情更为凶险，死亡率也更高[2]。血管内介入治疗(EVT)可有效开通狭窄或闭塞血管，改善脑缺血缺氧[3]，但术后仍存在一定再狭窄风险，远期获益仍有待提升，如何有效降低血管内介入治疗术后再狭窄也是临床关注的重点之一[4]。基于中医学角度，颅内动脉狭窄的根本病机为气血逆乱、脑脉闭阻或血溢于脑所致，以中医辨证施治为理念的中医学治疗方案在脑卒中临床治疗上发挥着重要作用[5-6]。温脉活血化瘀方是基于中医学辨证施治理念形成的组方，当前研究温脉活血化瘀方联合血管介入治疗颅内前循环狭窄的临床报道相对少见，本研究拟通过前瞻性对照研究方式，以再狭窄发生率及脑血流动力学为主要观察指标，探究温脉活血化瘀方联合血管介入治疗在颅脑前循环狭窄中的临床应用价值，以期为此类病人的临床治疗提供新思路。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准 纳入标准：年龄16～85岁；经影像学证实(CT血管成像、磁共振血管成像等)为颅内前循环狭窄，即颈内动脉颅内段、大脑中动脉M1段狭窄华法林-阿司匹林治疗症状性颅内动脉疾病比较研究(WASID)标准，狭窄程度70%～99%；为动脉粥样硬化引起的颅脑前循环狭窄；符合血管介入治疗适应证，且治疗后改良脑梗死溶栓(mTICI)分级为2级或3级；病人或家属知晓本研究内容并自愿签署研究知情同意书。排除标准：颅内出血；改良Rankin量表评分(mRS)≤3分；既往有脑卒中病史；合并重要脏器功能障碍或衰竭；合并出血性脑血管病史；有出血倾向；围术期死亡或院内死亡病人；发病至手术穿刺时间>6 h。

1.2 临床资料 研究对象为2018年1月—2018年12月在陕西中医药大学第二附属医院接受血管介入治疗的颅脑前循环狭窄病人，按纳入及排除标准筛选，最终纳入117例，按区划随机法分为观察组(48例)与对照组(69例)。观察组，男31例，女17例；年龄18～76(49.87±19.61)岁；原发性高血压37例，糖尿病9例，高脂血症25例，心脏病1例；吸烟19例；颈内动脉狭窄22例，大脑中动脉M1段26例；狭窄程度(81.27±9.25)%；入院时美国国立卫生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)评分为(18.77±5.52)分；血管介入术后mTICI 2级26例，3级22例。对照组，男44例，女25例；年龄23～85(50.87±20.07)岁；原发性高血压53例，糖尿病15例，高脂血症37例；吸烟28例；颈内动脉狭窄32例，大脑中动脉闭塞37例；狭窄程度(82.01±10.41)%；入院时NIHSS评分(18.47±5.37)分；血管介入术后mTICI 2级33例，3级36例。两组性别、年龄、合并症、吸烟史、颅内狭窄位置、狭窄程度、发病至手术穿刺时间、入院时NIHSS评分及入院时mRS分级、血管介入治疗情况比较差异无统计学意义(P>0.05)。

1.3 方法 对照组严格参照《急性大血管闭塞性缺血性卒中血管内治疗中国专家共识(2017)》[7]进行血管介入治疗及术后监护与管理；围术期常规对症控制血压、血糖、血脂，并予抗血小板聚集治疗；术前3 d给予阿司匹林及氯吡格雷，介入术中局部麻醉，持续肝素化，将凝血活酶时间维持在250～300 s，穿刺股动脉成功后置入6F动脉鞘，6F导引管头端置于颈动脉远端，支架型号为美国Boston Scirenyific 公司的Wingspan支架；术后持续服用100 mg/d阿司匹林及75 mg/d氯吡格雷，持续口服3个月后调整为阿司匹林100 mg/d并维持终身。观察组术后在对照组基础上口服温脉活血化瘀方，组方：桃仁12 g，连翘、薤白、桂枝各10 g，红花、当归、生地黄、牛膝各9 g，赤芍、枳壳、甘草各6 g，川芎、桔梗各4.5 g，柴胡3 g。水煎煮，取汁300 mL，早晚分次温服，单次150 mL；疗程为3个月。两组均随访6个月。脑血流动力学、次要指标监测或评价时间均为治疗前(入组时)、治疗后(随访6个月时)。

1.4 观察指标

1.4.1 主要观察指标 ①再狭窄：术后6个月时行脑血管造影或CT血管成像复查，支架内或支架两侧5 mm范围内狭窄程度>50%则提示再狭窄，记录术后即刻至术后6个月随访期内再狭窄发生率；②脑血流动力学：采用GT-300型脑血管功能检测仪检测，探头频率5 MHz，探查部位为双侧颈总动脉，记录脑血管平均血流量(Qmean)、平均血流速度(Vmean)、最大血流速度(Vmax)、最小血流速度(Vmin)、脉搏波波速(Wv)、特性阻抗(Zcv)、可扩张度(DI)、外周阻力(Rv)、动态阻力(DR)、临界压(CP)、舒张压与临界压的差值(DP)，并计算脑血流动力学指标(CVHI)总积分。

1.4.2 次要观察指标 ①参照《中药新药临床研究指导原则》[8]评价中医证候积分。主症：上肢不遂、下肢不遂、口舌歪斜、舌强言蹇、偏身麻木；次症：面色晦暗、口唇发绀、爪甲紫暗、肌肤甲错、头痛、眩晕，每个症状按0～3分对应无、轻度、中度、重度，分别计算主症总积分、次症总积分，积分越高，症状越严重。②凝血相关指标：采集病人外周静脉血，分别应用血小板聚集仪检测两组血小板聚集率，采用凝血法检测纤维蛋白原，血液流变仪检测血浆黏度。③比较两组NIHSS评分，并采用Barthel指数评价病人日常生活能力(ADL)。

2 结 果

2.1 两组主要观察指标比较

2.1.1 再狭窄发生率 术后6个月内，观察组发生1例再狭窄，对照组发生5例再狭窄，发生率分别为2.08%、7.25%，两组比较差异无统计学意义(χ2=0.671，P=0.412)。

2.1.2 两组脑血流动力学指标比较 治疗前，两组脑血流动力学指标总积分、Qmean、Vmean、Vmax、Vmin、Wv、Zcv、DI、Rv、DR、CP、DP比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后观察组总积分、Vmean、Vmin、DI较治疗前及对照组治疗后上升(P<0.05)，Wv、Zcv、Rv、DR、CP较治疗前及对照组治疗后下降(P<0.05)。详见表1。

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表1 两组脑血流动力学指标比较(±s)

2.2 两组次要观察指标比较

2.2.1 两组中医证候积分比较 治疗前，两组主症、次症证候积分比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后主症、次症证候积分均下降，且观察组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表2。

表2 两组中医证候积分比较(±s) 单位： 分

2.2.2 两组凝血相关指标比较 治疗前，两组血小板聚集率、纤维蛋白原、血浆黏度比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后两组血小板聚集率、纤维蛋白原、血浆黏度均下降，且观察组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表3。

表3 两组凝血相关指标比较(±s)

2.2.3 两组神经功能评分比较 治疗前，两组NIHSS评分、ADL评分比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后NIHSS评分下降，ADL评分上升，且观察组NIHSS评分低于对照组，ADL评分高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表4。

表4 两组神经功能评分比较(±s) 单位：分

2.3 两组不良反应发生情况比较 治疗期间观察组出现2例恶心呕吐，对照组1例头痛、1例恶心呕吐，不良反应发生率分别为4.17%、2.90%，差异无统计学意义(χ2=0.021，P=0.884)。

3 讨 论

本研究所使用的温阳活血化瘀方是在血府逐瘀方基础上衍生而来，其组方包括桃仁、红花、当归、生地黄、牛膝、川芎、桔梗、赤芍、枳壳、甘草、柴胡等，是治疗瘀血内阻之症的良方，但既往多用于冠状动脉介入术后，并获得满意效果[14]。近年来，有针对局灶性脑缺血损伤大鼠的动物实验证实，血府逐瘀方可降低大鼠脑组织丙二醛(MDA)、一氧化氮(NO)含量，提高超氧化物歧化酶(SOD)水平，发挥抗氧化机制；并通过抑制Bax、Bcl-2、Caspase-3的mRNA表达抑制凋亡，对局灶性脑缺血大鼠脑损伤发挥一定保护作用[15]。本研究结合颅内前循环动脉狭窄病人的中医病机分析，在血府逐瘀方基础上增加连翘、薤白、桂枝；其中连翘清热解毒，薤白、桂枝温阳通脉[16]，全方共奏温脉活血化瘀之功效。本研究显示，观察组再狭窄率低于对照组，差异无统计学意义。但在脑血流动力学指标方面，应用温脉活血化瘀联治疗后观察组有显著优势。

既往多采用TCD评价脑血管动力学变化，但操作受颞窗影响，且不能对脑血管壁弹性、阻力相关指标进行评价。本研究采用脑血管功能仪检测，可反映脑血管血流动力学损伤程度(总积分)、脑血流状况(Vmean、Vmax等)、脑动脉大血管弹性(Wv、Zcv)、大脑小血管阻力(Rv、DR)、脑内毛细血管闭锁状况(CP、DP)等多种脑血流动力学情况[17]。治疗后观察组总积分、Vmean、Vmin、DI上升并高于对照组，Wv、Zcv、Rv、DR、CP下降并低于对照组，提示观察组脑血流动力学改善更显著。为进一步明确温脉活血化瘀联的临床应用价值，本研究对两组中医证候积分、凝血相关指标及神经功能、ADL等次要指标进行了比较，治疗后两组主症、次症证候积分、血小板聚集率、纤维蛋白原、血浆黏度、NIHSS评分均下降，且观察组低于对照组，ADL评分较治疗前上升且高于对照组，差异有统计学意义；提示在血管介入治疗基础上，联合温脉活血化瘀方不仅可在一定程度上降低再狭窄发生率、改善脑血流动力学，并能有效缓解临床症状，改善凝血功能，促进神经功能恢复，并提升病人ADL。而在安全性上，两组不良反应发生率比较差异无统计学意义，提示温脉活血化瘀方联治疗并未增加不良反应。

温脉活血化瘀方联合血管介入治疗可在一定程度上降低颅内前循环动脉狭窄病人再狭窄风险，并能有效改善脑血流动力学指标，对临床症状、凝血功能、神经功能、ADL评分改善更显著，且安全性良好。但研究也存在一定局限性，因当前温脉活血化瘀方联合血管内介入治疗颅内前循环动脉狭窄病人的临床报道较少，缺乏与其他研究的对照分析，拟在下一阶段研究中予以持续补充及完善，并着重探究温脉活血化瘀方的作用机制。