恩替卡韦联合双歧杆菌三联活菌在乙型肝炎肝硬化中的疗效观察

曹 靓 王浩浩 孟祥云

安徽省合肥市第二人民医院药学部 230011

乙型肝炎病毒感染是以肝脏为主要靶器官的高发传染性疾病，其导致的乙型肝炎早期可出现上腹部不适、恶心、食欲减退等表现，随病情进展造成的肝硬化可致使肝功能失代偿，出现门静脉高压和肝功能减退甚至肝性脑病及消化道出血，严重威胁患者生命[1]。此外，近年来多种乙型肝炎抗病毒药物耐药率逐年升高，且副作用明显，影响患者肾脏功能及临床结局[2]。因此如何提高抗病毒效果，尽可能延缓病情进展并维护肝功能以改善患者预后及生存质量是该病治疗的关键。恩替卡韦是近年发展的新型乙型肝炎抗病毒药物，研究显示其耐药率较低[3]。此外，慢性肝病患者常出现肠道菌群失调，加重肝脏负担。为进一步改善患者的疗效，笔者观察了恩替卡韦联合双歧杆菌三联活菌的长期用药效果及对肝功能的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 随机选取我院2017年8月—2019年8月接受治疗的80例乙型肝炎肝硬化失代偿期患者，采用电脑随机数法随机分为对照组和观察组，各40例。纳入患者均符合乙型肝炎肝硬化失代偿期诊断标准：乙型肝炎肝硬化病史时程为3 年或以上，合并腹水发生，且谷丙转氨酶为31～400U/L。观察组男22例，女18 例；年龄38～57 岁，平均年龄(46.35±4.72)岁；病程1～4年，平均病程(1.93±0.91)年。对照组男24例，女16例；年龄35～58岁，平均年龄(46.24±4.96)岁；病程1～3年，平均病程(1.86±0.54)年。纳入患者均知情同意，且两组患者一般临床资料无显著差异(P>0.05)，具有可比性。排除标准：恶性肿瘤患者、血液病患者、自身免疫性疾病患者、肝豆状核变性患者、合并认知功能障碍患者、治疗依从性差的患者及合并其他影响肝肾功能疾病的患者。本研究经我院伦理委员会批准，并且由合肥市医学重点学科建设资助。

1.2 方法 两组患者均予以营养支持、保肝及利尿等基础对症治疗措施，并给予恩替卡韦分散片(安徽贝克生物制药有限公司，国药准字H20140037，0.5mg×7片)0.5mg，1次/d，于餐前或餐后2h以上口服。观察组患者在此基础上予以双歧杆菌三联活菌胶囊(上海信谊药厂有限公司，国药准字S10950032，210mg×36粒)820mg，2次/d，于餐后30min温水服用。总共治疗6个月。

1.3 观察指标 在两组患者治疗前与治疗6个月后采用全自动生化分析仪检测总胆红素(TBiL)、谷草转氨酶(AST)、谷丙转氨酶(ALT)水平及凝血酶原时间(PT)，并计算凝血酶原活动度(PTA)。计算方法：凝血酶原活动度(%)=(正常凝血酶原时间-8.7)/(患者凝血酶原时间-8.7)×100%。此外采用实时荧光PCR技术进行HBV-DNA 定量检测，并采用Child-Pugh 评分评估患者肝脏储备功能。Child-Pugh 评分根据患者肝性脑病分期、腹水情况、凝血酶原时间、白蛋白水平及总胆红素水平进行打分，分数越高则显示患者肝脏储备功能越差。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后Child-Pugh评分、HBV DNA定量及PTA的比较 两组患者治疗前Child-Pugh评分、HBV DNA拷贝数及PTA比较无显著差异(P>0.05)。治疗6个月后观察组患者Child-Pugh评分与HBV DNA拷贝数的水平均显著低于对照组患者，且PTA 明显高于对照组患者，差异具有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组患者治疗前后Child-Pugh评分、HBV DNA定量及PTA比较

2.2 两组患者肝功能相关指标的比较 两组患者治疗前TBiL、AST及ALT的比较无统计学差异(P<0.05)。治疗后观察组患者TBiL、AST及ALT均显著低于对照组患者，差异具有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组患者治疗前后肝功能指标的比较

3 讨论

乙型肝炎病毒在活动期可持续复制并释放多种抗原。该过程所引发的慢性炎症反应，可产生的多种细胞因子等炎性介质，致使肝脏组织纤维化的发生。随着肝纤维化进展将出现再生结节，最终导致肝硬化的发生[4]。而肝硬化组织将丧失正常肝脏组织的正常生理代谢功能，并阻碍门静脉回流、静脉血压增高，可引发消化道出血等多种不良后果。此外，肝硬化发展至失代偿期可能造成肝衰竭及肝性脑病等多种并发症，威胁患者生命。因此在乙肝肝硬化失代偿期患者，应通过合理有效的措施改善肝脏功能，延缓病情进展[5]。目前乙肝肝硬化失代偿期的治疗主要通过保肝、抗病毒及对症治疗措施综合施治，其中采用有效的抗病毒药物是制病情发展的重要应对措施。

恩替卡韦是一种核苷类似物，研究显示较之于常用的乙肝抗病毒药物拉米夫定，其耐药发生率显著较低[6]。而阿德福韦酯在乙肝的治疗中得到广泛运用，但该药物所引发的毒副反应特别是对肾脏功能的损伤限制其应用价值[7]。此外，近年来随着对肠道微生态平衡研究的深入和“肠—肝轴”认知的发展，菌群失调对肝脏损伤愈加受到重视[8]。本文中采取了相对长期(6个月)的治疗方案，以进一步观察恩替卡韦和双歧杆菌三联活菌的联合应用效果。结果显示，观察组患者治疗后HBV DNA拷贝数、Child-Pugh评分及肝功能等指标均明显改善。双歧杆菌是正常肠道菌群重要的菌种，其分泌的有机酸可通过刺激肠道促进蠕动、提高盲肠丁酸含量，有助于排出粪便以减少胺类等毒性小分子的吸收，从而减少肝脏的代谢压力。此外，双歧杆菌除了自身可合成钴胺素、硫胺素等多种维生素，其自身合成的多种消化酶可辅助营养物质的消化，改善患者营养情况。近年来的研究显示双歧杆菌参与了肠道屏障的构建，激活NK细胞及巨噬细胞，发挥免疫调节功能。杜君义等[9]的研究显示，双歧杆菌三联活菌胶囊可减少肝性脑病患者肠源性血氨生成，调节肠黏膜屏障功能。本研究的结果表明在恩替卡韦进行抗病毒治疗的基础上，采用双歧杆菌三联活菌调节乙肝肝硬化失代偿期患者肠道菌群，可通过改善肠道微生态平衡有效减轻肝脏损伤，抑制病毒复制，提高肝功能储备。

综上所述，恩替卡韦和双歧杆菌三联活菌的联合用药方案在乙肝肝硬化失代偿期患者的治疗中可有效发挥抗病毒、维护肝功能的作用，效果明确，并且适合长期用药，具有较高的临床应用价值。