三磷腺苷负荷脑血流灌注显像的安全性探讨

刘 杰，金超岭，续 蕊，郑玉民，刘 蕾，尹立杰⋆

（1.中日友好医院 核医学科，北京 100029；2.中日友好医院 神经内科，北京 100029）

负荷脑血流灌注显像[1]是指利用介入因素，如药物、器材、物理等干预手段以及生理负荷（冷、热、声、光）和各种治疗等，使脑血管扩张，但是部分病变血管不能随之扩张而使其支配区域血流灌注减低，从而提高疾病的检出率，还能帮助了解患者脑血流储备 （cerebrovascular reserve，CVR），帮助早期诊断与治疗，避免严重后遗症的发生。

ATP 价格低廉，是一种常用心肌灌注显像负荷用药，但作为脑血流灌注显像负荷用药相关研究较少[2]。本研究拟采用ATP 作为脑血流灌注显像负荷用药，观察其对脑血管病变患者的不良反应情况，探讨安全性及可行性。

1 对象与方法

1.1 研究对象

入选2015年11月～2020年1月在中日友好医院就诊行负荷脑血流灌注显像的脑血管病患者82 例（男59 例、女23 例），平均年龄61.8±11.2岁，体重69.7±9.8kg。

纳入标准[2]：中日友好医院神经内科拟诊为脑缺血或脑梗死伴脑缺血患者，伴有以下危险因素中的1 种或以上：高血压病（收缩压＞140mmHg，舒张压＞90mmHg）；糖尿病 （空腹血糖持续＞7.0mmol/L）；高脂血症（总胆固醇＞5.72mmol/L 或甘油三酯＞1.7mmol/L）；吸烟史＞10年，吸烟支数＞20/d；饮酒史＞10年，饮用白酒＞500ml/d。

排除标准[2]：（1）已知对腺苷或ATP 有过敏反应；（2）先天性心脏病、瓣膜病或心肌病；（3）严重高血压 （收缩压≥180 mmHg 或舒张压≥100 mmHg）；（4）急性冠状动脉综合征；（5）Ⅱ度或Ⅲ度房室传导阻滞；（6）病态窦房结综合征；（7）严重室性心律失常（频发室早搏、室性心动过速等）；（8）明显心功能不全（美国纽约心脏病学会分级3级）；（9） 支气管哮喘；（10） 妊娠或哺乳期女性；（11）急性脑梗死（1 周内）；（12）存在包括各类痴呆、抑郁状态、癫痫、严重疼痛、呕吐、耳鸣等可影响脑血流情况症状的患者。

本研究经中日友好医院伦理委员会批准（2016-86），所有患者知情告知并签署同意书。

1.2 方法

1.2.1 负荷试验

患者双侧静脉预埋三通管，给予心电监护，记录基础心率、血压、心电图后，根据患者体质量，将ATP 置于注射泵内，连接三腔管并建立静脉通路，注射剂量范围：28～88mg，按0.16mg/（kg·min）速率[3]，调节微量注射泵在5min 内匀速静脉注射腺苷直至完毕。试验过程中观察、询问并记录患者的不良反应。

1.2.2 提前终止标准

①严重心绞痛伴心电图明显ST 段改变 （缺血性ST 段抬高≥0.1mV 或ST 段压低≥0.2mV）；②血压明显降低（收缩压较用药前降低>20mmHg或收缩压<85mmHg）伴头晕、恶心、大汗等；③血压明显增高（收缩压≥180mmHg 和（或）舒张压≥100mmHg）；④心电图示严重心律失常，如Ⅲ度房室传导阻滞；⑤达到目标心率（年龄预期最大心率的85%）；⑥其他不能耐受的反应。

1.2.3 注意事项

试验前停用β 受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂及钙拮抗剂48h 以上，停用茶碱类药物12h 以上，空腹4h 后进行试验。

1.2.4 SPECT 脑血流灌注显像及结果判断

患者负荷试验当日在注射腺苷的第3min 末从对侧手臂三腔管通道注入925～1110 MBq 显像剂99mTc-ECD，随即用生理盐水将输液管内残留的药物全部推入人体。次日进行脑血流灌注静息显像（显像剂注射剂量相同）。显像方法相同：注射显像剂15min 后患者仰卧位头部置于探头旋转中心，采用低能高分辨准直器采集SPECT/CT 图像，采集参数为矩阵256×256，Zoom 1.23，3°/帧，双探头采集，0～180°，25s/帧，采集模式为步进式。经计算机后处理软件自动计算双侧额叶、顶叶、颞叶、枕叶、基底节区、丘脑对称的部位ROI 的局部脑血流量（region cerebral blood flow，rCBF）。对比负荷及静息显像结果，将脑血流灌注反应类型分为脑血流储备（CVR）良好及CVR 减低2 种类型[4]。

1.3 统计学方法

应用SPSS 20.0 软件进行统计学分析。正态分布的计量资料用±s 表示，组间比较采用t 检验；计数资料用百分比表示，组间比较采用χ2检验或Fisher 确切概率法检验。对不良反应的相关因素进行单因素分析。

2 结果

2．1 ATP 负荷不良反应

82 例脑血流灌注ATP 负荷显像患者未出现因不良反应而提前终止病例。其中52 例（63.4%）患者经脑血流灌注显像判断CVR 减低，30 例（36.6%）患者CVR 良好。所有患者均存在一种或多种轻微的不良反应，不良反应主要表现为头晕、头痛、心悸，分别占72%（59/82）、68.3%（56/82）及80.5%（66/82）。

2.2 CVR 减低的单因素分析

本组患者CVR 减低的单因素分析结果见表1，CVR 减低患者多见于男性、吸烟及饮酒患者（均P＜0.05），且这些患者多合并高血压、高脂血症和糖尿病。CVR 减低患者头痛、头晕症状比例较高（均P＜0.05）。CVR 减低组患者头痛、头晕比例较CVR 良好组患者显著增高（均P＜0.05）。

表1 本组患者临床特征、不良反应与血流储备的关系

3 讨论

临床脑血流灌注显像负荷试验常用药物有[1]：CO2、乙酰唑胺、腺苷、潘生丁等，但是CO2负荷试验需要麻醉机等特殊设备，操作复杂，且不良反应较多，而乙酰唑胺费用较高，国内无针剂生产，不易获得。潘生丁及腺苷相对副作用较多，而且腺苷价格昂贵[5]。

三磷腺苷（ATP）进入人体细胞后，可依次分解为二磷酸腺苷（ADP）、一磷酸腺苷（AMP）、环磷酸腺苷和腺苷，可以增加体内腺苷水平[6]。冠脉与大脑血管上存在着腺苷A2 受体，作用于人体细胞（尤其是心血管系统）表面的嘌呤受体A2，激活腺苷酸环化酶，减少Ca2+内流，导致冠状小动脉壁上的平滑肌松弛和血管扩张，能够增加正常大脑、心脏、外周血管的血流量[7]，在脑血流调节的机制中发挥重要作用。

刘金玉等[8]对某一数据库提供的ATP 临床用药不良反应、事件报告表进行回顾性分析发现ATP 不良反应、事件累及心血管系统和呼吸系统损害最多，作为心肌负荷介入试验用药安全性比较高，产生不良反应比较轻微，已经被临床广泛应用[3，9，10]。但ATP 作为脑血流灌注显像的负荷用药国内外相关报道较少[2]。本研究中ATP 作为脑血流灌注显像的负荷用药不良反应轻微，多能自行缓解，心悸气短等不良反应发生率与以往研究比较相近[9，10]，但头晕、头痛等反应明显高于既往研究[3]，考虑原因可能为既往研究入选对象为确诊或疑诊为冠心病，而本次研究入选对象主要为脑血管疾病患者。以反复的严重头痛发作为特征的可逆性脑血管收缩综合征 （reversible cerebral vasoconstriction syndrome，RCVS）或称为弗莱明综合征发病原因之一即为脑血管张力改变[11]，CVR下降时患者容易发生头痛[12]，本研究中CVR 下降患者较多，负荷状态下可能导致头部症状较明显。有研究报道[13]冠脉缺血或压力负荷下可能导致头痛，本研究中部分患者由于存在冠心病的多种高危因素（高血压、糖尿病、高血脂等），可能同时存在心肌代偿能力不足，负荷状态下导致头痛、头晕等症状。

CVR 即脑血管的反应性，高血压通过脑血管的重塑使脑血管这种自我调节能力减弱[14]，动物实验研究也认为高血压对脑血管侧支循环形成起负面影响[15]。同时吸烟也会诱发颅内动脉粥样硬化，从而导致CVR 降低[16]。鲍娟等[17]认为吸烟、高血压、高血脂、糖尿病均是血管损伤的危险因素，本研究中男性患者较多，部分患者可能同时合并糖尿病、吸烟、饮酒、高血压等多种危险因素，这也是导致本组CVR 降低患者较多的原因。

有研究报道[18]ATP 静脉注射后可能出现皮肤瘙痒、荨麻疹等皮肤症状，本次研究中并未出现，考虑与受试者无过敏史有关，但也提示今后负荷试验过程中需密切观察，一旦出现不良反应需尽早对症处理。

综上所述，本次研究采用注射方法为微量泵低速注射，ATP 负荷试验过程中进行心电监护，部分患者虽然出现不良反应，但是症状较轻，症状主要集中在头痛、头晕、心悸等方面，患者均能耐受且于停药后数分钟内缓解，无终止试验者。因此在ATP 负荷试验过程中应持续心电监护，严格掌握适应证，其作为脑血流灌注显像负荷试验用药安全性相对较高。