中国帕金森病重复经颅磁刺激治疗指南☆

中国医师协会神经内科医师分会

中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组

近年来，帕金森病（Parkinson disease，PD）的治疗方法、手段及治疗理念不断更新，其治疗方法和手段包括药物治疗、手术治疗、神经调控治疗、肉毒毒素治疗、运动疗法、心理干预及照料护理等。其中重复经颅磁刺激 （repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）治疗被证实可改善PD患者的运动及非运动症状，提高生活质量，已经成为PD重要的非药物治疗手段。rTMS作为近年发展起来的新型研究及治疗手段，具有无痛、无创、操作简单及安全可靠等优点，已广泛应用于药物难治性抑郁、睡眠障碍等疾病的临床治疗。目前国内外已开展多项关于rTMS治疗PD的临床研究，但针对其治疗适应证、参数、靶点及有效性缺乏统一的意见。为了更好地规范我国rTMS治疗PD的适应证、治疗参数及靶点等，特制定此治疗指南。

本治疗指南根据国内外相关研究、荟萃分析等文献，针对现有rTMS治疗PD各种症状的临床实践进行总结。在循证医学原则指导下，证据等级和推荐强度标准参考国际指南、常用标准及牛津循证医学中心证据分级和推荐强度系统，并结合我国国情和可操作性而制定（见表1）[1]。需要注意的是，循证医学证据只是治疗决策中的一个参考依据，临床工作中仍需根据患者个体化需求，综合考虑干预手段的可获得性、价格，以及安全性、患者个体化需求、治疗目标等其他因素制定治疗方案。

表1 证据等级、推荐强度标准[1]

1 治疗帕金森病运动症状

动物实验显示，rTMS能调节中枢神经系统单胺能神经递质水平，增强突触可塑性，保护神经元，促进神经生长，从而改善PD运动症状；另外高频rTMS可通过提高颅内脑源性神经营养因子水平减少纹状体多巴胺能神经元的死亡，进而减轻运动症状[2]。

3项随机对照临床试验（randomized controlled trial,RCT）发现rTMS刺激辅助运动区（supplementary motor area,SMA）可显著改善PD患者的运动症状，其中rTMS（1 Hz）刺激SMA有助于改善姿势和步态障碍（2级证据），高频5 Hz刺激SMA对运动迟缓疗效更显著（2级证据）[3-5]，采用持续性脉冲刺激（continuous theta-burst stimulation,cTBS）模式刺激可能更有效改善PD运动症状（3级证据）[6]。一项针对正在接受抗PD药物治疗患者的大型双盲RCT研究显示，rTMS（10 Hz）刺激初级皮质运动区（primary motor cortex area M1）能显著降低PD患者统一帕金森病评分量表（unified parkinson's disease rating scale,UPDRS）中运动功能评分，尤其在强直和运动迟缓方面，但震颤、步态和轴性症状方面改善不明显（2级证据）[7]。此外其他研究也发现高频rTMS（5 Hz、10 Hz及 25 Hz）刺激M1区亦可改善未接受抗PD药物治疗患者的运动症状[8-10]（2级证据）。

荟萃分析亦显示rTMS可有效改善PD运动症状（2级证据），其中高频刺激M1区或低频刺激前额叶区可能为有效的治疗参数及靶点[3,7,9-10]。另外有研究显示rTMS治疗PD运动症状的疗效与总脉冲数呈正相关，高频刺激双侧M1区总脉冲量为18 000～20 000时比其他刺激脉冲量产生更显著的疗效。然而目前尚不能明确rTMS治疗PD运动症状在不同靶点的最佳刺激总脉冲数[11-12]，需进一步进行临床研究。

冻结步态（freezing of gait,FOG）是PD患者中常见且严重的步态障碍，其发病机制尚不明确，目前认为纹状体多巴胺能耗竭和内侧苍白球过度活跃导致基底节-丘脑-皮层环路紊乱，从而引起级联反应导致FOG的发生[13]。rTMS能够通过刺激M1区激活远端的皮层-皮层下网络、丘脑和脑干通路，进而通过基底节的运动通路增加纹状体活动以及调节内侧苍白球的抑制信号，或者直接作用在基底节的认知通路从而抑制内侧苍白球的过度活跃，因此理论上rTMS可能对帕金森病冻结步态有改善作用[14-15]。

荟萃分析显示rTMS对PD冻结步态及其他步态障碍有短期改善作用，但随访1个月的疗效不明显，改善作用主要体现在步行时间上，而冻结步态问卷（FOG-Q）和“起立-行走”计时测试（timed up and go test,TUG）并无明显改变[16]（2级证据）。另一项研究发现rTMS能显著改善PD患者冻结步态，但该研究不仅纳入PD伴FOG患者，还纳入其他有FOG的帕金森综合征患者，且纳入病例数量较少，因此应谨慎对待该结论[17]（4级证据）。rTMS治疗PD冻结步态与其他步态障碍的相关研究中，靶点主要选择M1、SMA及前额叶背外侧区（dorsolateral prefrontal cortex,DLPFC）[18]。有研究显示[19]在PD患者SMA区进行高频（10 Hz）rTMS刺激，发现rTMS对FOG有改善作用，并且作用可持续至1个月（3级证据）。另有一项小样本研究将PD患者分为M1组和SMA组，分别对患者进行总脉冲为1500、25 Hz、连续2 d的rTMS刺激，发现刺激后两者的步态参数如步数、步行时间以及冻结步态问卷和慌张步态问卷等指标无显著差别，但“起立-行走”试验中，SMA组发生冻结的次数减少，提示rTMS治疗PD冻结步态SMA靶点可能优于M1[20]（4级证据），确切疗效需要大样本高质量临床研究进一步验证。

推荐意见：

①rTMS可有效改善帕金森病运动症状（B级推荐），可选择高频（10 Hz/5 Hz）刺激 M1区改善运动迟缓症状（B级推荐），但对PD震颤的改善不明显（C 级推荐）。

②低频（1 Hz）刺激SMA区改善PD患者姿势和步态障碍障碍（C级推荐），与是否使用抗PD药物无关（B级推荐）。

③rTMS可用于治疗帕金森病冻结步态，短期有效（B级推荐），高频刺激M1区或SMA区可能有效（C级推荐），但长期疗效、刺激靶点与参数有待进一步研究。

2 治疗帕金森病非运动症状

非运动症状贯穿PD全程，对患者生活质量影响大，目前，非运动症状方面的治疗方法及手段有限，rTMS作为安全有效的新型非药物治疗手段受到关注。

2.1 抑郁 抑郁是PD常见的非运动症状，发生率高，严重影响患者的生活质量。神经递质紊乱，各脑区连接完整性受损，边缘脑区兴奋性降低及低血流灌注都可能导致PD抑郁的发生[21]。目前PD抑郁的治疗手段主要为药物，而2019年发表的国际运动障碍协会（Movement Disorders Society，MDS）循证指南提出rTMS可以作为治疗PD抑郁的非药物方法[22]。有研究显示rTMS可以通过增加皮层兴奋性或通过调节脑内神经递质，改善PD患者的抑郁症状。也有研究发现经过rTMS治疗的患者双侧额前回脑血流增加[23]，提示rTMS也可能通过改善脑血流量达到抗抑郁的疗效。

2015年发表的一项荟萃分析显示相比于假刺激对照组，rTMS可以显著改善PD患者的抑郁症状，且与五羟色胺再摄取抑制剂疗效无统计学差异[24]，另有研究也得到相似结论[25]（2级证据）。2021年发表的一项荟萃分析纳入PD伴抑郁受试者的RCT研究，分析结果显示：rTMS相比于假刺激组可以在短期内改善PD患者抑郁症状，且与抗抑郁药物疗效相当[26]（2级证据）。然而在治疗频率和治疗靶点的选择上，目前尚无统一定论。与治疗重度抑郁症一样，rTMS治疗PD抑郁的作用靶点主要为前额叶背外侧区（DLPFC），两个设计良好的RCT研究对纳入的PD伴抑郁患者左侧DLPFC给予rTMS（5Hz）刺激，发现 PD患者抑郁症状改善明显[27-28]（2 级证据）。然而，也有研究发现高频（5 Hz）刺激双侧运动M1区也可以改善PD抑郁（2级证据）[29]，但需要大样本高质量临床研究进一步证实。

推荐意见：

rTMS可有效改善PD患者抑郁症状（B级推荐），可选择高频刺激（5 Hz）左侧 DLPFC 区改善PD抑郁症状（B级推荐），高频（5 Hz）刺激双侧运动M1区可能有助于改善PD抑郁 （C级推荐），确切疗效需要大样本高质量临床研究进一步验证。

2.2 焦虑 焦虑是 PD常见的伴发症状，调查显示约40%的PD患者合并焦虑，并常常与抑郁症状同时存在[30]。PD焦虑包括广泛性焦虑、惊恐发作和社交恐惧症等，运动症状波动及起病年龄较早（55岁以下）的患者中更常见[30]。由于焦虑症状常与抑郁症状共存，且疾病中晚期常与其他非运动症状重叠，因此专门针对rTMS治疗PD焦虑症状的研究较少。两个小样本的探索性研究提示rTMS高频刺激（5 Hz/10 Hz）双侧DLPFC可以降低PD抑郁患者焦虑量表评分[31-32]（4级证据）。因此，rTMS治疗PD焦虑症状的疗效尚需进一步临床研究。

推荐意见：

rTMS可能改善PD焦虑症状，可选择高频刺激（5 Hz/10 Hz）双侧DLPFC区改善PD焦虑症状（C级推荐），但确切疗效有待进一步临床研究明确。

2.3 认知功能障碍 帕金森病认知功能障碍与高级认知区域的异常神经活动有关，rTMS能够调节皮质兴奋性、改善大脑局部血流[33]，为rTMS治疗认知障碍提供理论依据。有研究证实高频rTMS作用于认知相关皮层能够改善多个认知域功能[34-35]，其机制可能与增加神经元兴奋性，驱动神经元振荡电活动和增加神经元突触可塑性有关[33]。

9项rTMS治疗PD认知障碍的随机对照试验研究中仅有3项研究显示有效（2级证据）[27,29,36-42]，两项针对PD认知障碍的小样本随机对照交叉设计试验研究[37,39]。其中一项研究显示rTMS（25 Hz）刺激PD患者右侧DLPFC可显著提高伦敦塔测试评分，提示改善执行功能及视空间功能（3级证据）。而另一项研究显示rTMS（25 Hz）依次刺激PD患者左侧和右侧额下回可提高Stroop字色干扰测试量表评分，改善额叶认知功能（3级证据）。另有小样本研究显示rTMS（5 Hz）刺激右顶叶后部皮层可提高PD患者学习能力并延长记忆保持时间[41]（3 级证据）。

有研究对小样本PD轻度认知功能障碍患者的DLPFC区进行rTMS间歇性脉冲刺激（intermittent theta-burst stimulation,iTBS），并在刺激后 1 d、10 d、30 d进行认知功能功能评估，结果显示PD患者整体认知功能、注意力以及视空间等认知域均有所改善，但与伪刺激组比较并无统计学差异[42]（2 级证据）。

目前国内外针对rTMS治疗PD认知障碍的研究较少，且靶点、参数不一，结果尚不一致。2021年一项荟萃分析显示与伪刺激组相比较，未发现rTMS能显著改善PD整体认知（2级证据），但高频rTMS刺激前额叶背外侧区，或同时刺激多个位点可能对PD认知功能障碍有所改善[43]，但需进一步临床研究。

推荐意见：

rTMS改善PD整体认知功能障碍尚不明确（B级推荐），治疗靶点、参数尚不一致，有待进一步临床研究。

①高频（25 Hz）rTMS刺激右侧DLPFC区可能有助于改善PD患者执行功能（B级推荐）；

②高频（25 Hz）rTMS刺激额下回可能有助于改善PD患者额叶认知功能（C级推荐）；

③高频（5 Hz）rTMS刺激右顶叶皮层可能有助于提高PD患者学习能力（C级推荐）；

④rTMS间歇性脉冲刺激DLPFC区可能有助于PD认知功能，但仍需要大样本的临床研究证实（C级推荐）。

2.4 睡眠障碍 目前rTMS被认为是治疗睡眠障碍的有效手段[44]。高频rTMS可引起突触的长时程增强，导致突触可塑性变化，而睡眠障碍患者慢波睡眠减少，突触可塑性变化可有效诱导慢波睡眠，从而增加患者的睡眠深度[45]。此外，磁场暴露能影响松果体褪黑激素的合成和分泌，同时调节神经递质的浓度，对维持正常睡眠觉醒周期和生理功能具有极为重要的作用[46]。

有小样本研究发现对伴有睡眠障碍的PD患者给予rTMS高频（5 Hz）刺激双侧顶叶可提高患者的睡眠深度，且不影响运动症状和情绪[47]（3级证据）。国内一项RCT研究显示rTMS高频（5 Hz）刺激DLPFC区可短期改善早期PD患者的抑郁及睡眠障碍[48]（2 级证据）。

有研究报告rTMS可能激活皮质延髓系统以调节上呼吸道括约肌功能，从而改善阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患者睡眠期间呼吸周期的气流动力学[49]。另有研究使用rTMS高频（5 Hz）刺激不宁腿综合征患者双侧M1区，患者夜间腿部不适感和运动症状可减轻[50]。但关于rTMS治疗PD伴阻塞性睡眠呼吸暂停综合征、不宁腿综合征、日间过度嗜睡等睡眠障碍的相关研究目前尚未见报告。

推荐意见：

①高频rTMS可改善PD患者睡眠质量（B级推荐），刺激靶点可选择DLPFC区或顶叶等部位；

②rTMS治疗PD伴阻塞性睡眠呼吸暂停综合征、不宁腿综合征、日间过度嗜睡等有待进一步研究。

2.5 淡漠 淡漠是PD常见的非运动症状之一，多表现为对外界任何刺激缺乏相应的情感反应，对周围发生事情漠不关心，与周围环境失去情感联系。统计表明约40%的PD患者有淡漠表现，且大部分患者并未与抑郁或痴呆伴发，因此淡漠目前被视为一种独立的非运动症状[51]。目前PD淡漠的发病机制尚不明确，有关治疗不多，更鲜有针对rTMS治疗PD淡漠症状的研究。有研究在评估rTMS刺激SMA治疗PD运动症状的同时也评估淡漠症状的变化，但未显示确切疗效[4]（5级证据）。而一项交叉设计研究中纳入小样本PD伴轻度认知功能障碍患者，发现相比于假刺激组，rTMS高频（10 Hz）刺激双侧DLPFC可改善患者的淡漠症状[52]（5级证据），由于样本量及研究设计问题，需大样本高质量临床研究进一步验证。

推荐意见：

rTMS高频（10 Hz）刺激双侧 DLPFC区可能有助于改善PD淡漠症状（D级推荐），但仍需高质量临床研究进一步验证。

2.6 自主神经功能障碍 有研究显示高频rTMS治疗后PD患者尿频、尿急及四肢发冷的症状有所改善，但在出汗、口干、流涎、便秘、体位性低血压、性功能障碍等方面改善不明显[53]（5级证据）。具体机制不清，可能与rTMS调节神经递质有关，需进一步研究其作用机制及疗效。

推荐意见：

rTMS是否可改善PD自主神经症状尚不明确（D级推荐），需高质量临床研究进一步验证。

3 治疗帕金森病其他症状

3.1 异动症 异动症是帕金森病晚期常见的运动并发症，发病机制可能与黑质纹状体多巴胺神经元进行性丢失和多巴胺能受体长期脉冲样刺激等相关；功能影像学研究证实M1区和SMA区过度激活与异动症密切相关[54]，低频rTMS可通过减少刺激脑区局部脑血流量及神经过度激活，达到治疗异动症的效果。

有研究发现，SMA区单次低频（1 Hz）刺激能显著改善异动症[55]，但效果持续时间短暂（30 min左右），并且连续治疗5 d无累积效应[56]（3级证据）。另一研究采用同样的刺激参数针对M1区进行连续10次的治疗，发现在刺激后1 d和2周后PD异动症都得到显著改善，但4周后效应消失[57]（4级证据）。有两项分别针对M1区和SMA区的研究中，亦得出治疗PD异动症有效的结论[58-59]（3级证据）。然而另一项研究中，针对M1区的rTMS刺激均显示无效[60]（3级证据）。此外，尚有小样本队列研究发现刺激额下回可显著改善异动症[61]（3级证据）。然而，rTMS治疗异动症的临床研究尚少，且样本量小，参数各异，尚不能得出一致的结论，需大样本高质量临床研究进一步验证。

推荐意见：

低频rTMS刺激M1区和SMA区可能改善PD异动症（C级推荐），确切疗效有待进一步研究。

3.2 吞咽功能障碍 吞咽功能障碍是PD晚期常见并发症，与患者生活质量及寿命密切相关。其发生可能与脑干神经元变性、多巴胺能和胆碱能神经网络紊乱有关。一项RCT研究显示，高频（20 Hz）rTMS刺激双侧运动皮层区可改善PD患者吞咽功能，且效果可持续3个月[62]（2级证据），可能与rTMS增加运动皮层兴奋性，改善肌肉强直状态相关。但仅有此研究，rTMS治疗PD吞咽障碍有待进一步临床研究证实。

推荐意见：

高频（20 Hz）rTMS刺激双侧M1区可能有助于改善PD吞咽功能障碍（C级推荐），但仍需高质量临床研究进一步验证。

3.3 冲动控制障碍 rTMS治疗PD伴冲动控制障碍方面的研究较少，一项前瞻性研究纳入小样本PD伴冲动控制障碍-刻板行为（Punding）的患者，受试者在没有调整药量的情况下接受左侧或右侧DLPFC区低频rTMS刺激。结果显示相比对照组，治疗组受试者在短期内症状有改善，且运动症状未出现恶化[63]（4级证据）。机制可能包括低频rTMS减少运动皮层对纹状体谷氨酸能兴奋性投射、调节皮质-纹状体环路功能、改善患者情绪等。确切疗效需进一步研究。

推荐意见：

低频rTMS刺激DLPFC区可能有助于改善PD伴冲动控制障碍（D级推荐），但需高质量临床研究进一步验证。

4 安全性及注意事项

rTMS治疗主要不良反应为轻微头痛、刺激部位不适、听力下降、耳鸣、癫痫发作等，其中头痛及刺激部位不适是最常见的不良反应，但程度轻，且为短暂性，可自行恢复。诱发癫痫是最严重的不良反应，研究统计发生率0.01%～0.1%。大多数学者认为rTMS诱发癫痫发作主要与刺激强度、频率、刺激时间、间隔时间等参数相关。其次，抗抑郁药物、抗精神病药物、睡眠剥夺、脑损伤、严重癫痫发作史均可能增加癫痫发作风险。2021年国际临床神经生理学联盟（the International Federation of Clinical Neurophysiology,IFCN）修订发布第三版重复经颅磁刺激（rTMS）的安全指南[64]，指南指出TMS用于治疗神经精神类疾病的不良反应极低，其中在无诱发风险因素的情况下癫痫发作的概率是极低的，而随着刺激频率增加诱发癫痫的概率也增加，而低频TMS诱发癫痫发作的可能性更低，可能与其抑制作用有关。即使是在服用中枢神经系统性药物患者群体中，rTMS诱发癫痫发作的风险也非常低，但仍有必要预防可能出现的癫痫发作。另外，定位靶点精度的提高有助于减少副作用发生，使rTMS安全性进一步提高，因此推荐基于高分辨率结构磁共振神经导航技术定位靶点，有助于提高患者疗效[65]。总之，在实施rTMS治疗时，严格把握适应证及禁忌证，结合安全指南并根据患者个体情况设置治疗参数进行rTMS治疗是安全有效的。

目前，国内外有多项针对rTMS治疗PD运动症状及非运动症状的临床试验正在或准备开展，期待更多的临床试验结果指导临床实践，不断更新中国帕金森病重复经颅磁刺激治疗指南，为临床提供更安全、有效的治疗方案。

参与讨论专家名单（按姓氏笔画排序）：

于生元（中国人民解放军总医院）、万新华（中国医学科学院北京协和医院）、王丽娟（广东省人民医院）、王坚（复旦大学附属华山医院）、王含（中国医学科学院北京协和医院）、王青（南方医科大学珠江医院）、王春喻（中南大学湘雅二院）、王振福（解放军总医院第二医学中心）、王晓平（上海交通大学附属同仁医院）、王涛（华中科技大学同济医学院附属协和医院）、王铭维 （河北医科大学第一医院）、叶民（南京医科大学附属明基医院）、叶钦勇（福建医科大学附属协和医院）、乐卫东（四川省人民医院）、冯涛（首都医科大学附属天坛医院）、刘卫国（南京脑科医院）、刘艺鸣（山东大学齐鲁医院）、刘春风（苏州大学附属第二医院）、刘军（上海交通大学医学院附属瑞金医院）、刘振国（上海交通大学医学院附属新华医院）、卢宏（郑州大学第一附属医院）、卢晓东（杭州师范大学附属医院）、田玉玲（山西医科大学第一医院）、孙圣刚（华中科技大学同济医学院附属协和医院）、孙相如（北京大学附属第一医院）、朱晓冬（天津医科大学总医院）、邬剑军（复旦大学附属华山医院）、杨任民（安徽中医药大学）、杨新玲（新疆医科大学第二附属医院）、肖勤 （上海交通大学医学院附属瑞金医院）、邹海强（中国人民解放军南部战区总医院）、吴云成（上海交通大学医学院附属第一人民医院）、吴卓华（广州医科大学附属第一医院）、吴逸雯（上海交通大学医学院附属瑞金医院）、张玉虎（广东省人民医院）、张克忠（南京医科大学第一附属医院）、张宝荣（浙江大学医学院附属第二医院）、张振涛（武汉大学人民医院）、张振馨（中国医学科学院北京协和医院）、许二赫 （首都医科大学宣武医院）、陈生弟（上海交通大学医学院附属瑞金医院）、陈先文（安徽医科大学附属第一医院）、陈伟（上海交通大学医学院附属第九人民医院）、陈玲（中山大学附属第一医院）、陈彪（首都医科大学宣武医院）、陈海波（北京医院）、陈燕（山东省立医院）、陈蕾（天津市环湖医院）、邵明（广州医科大学附属脑科医院）、沈岳飞（广西医科大学第一附属院）、苏闻（北京医院）、罗晓光（深圳市人民医院）、罗蔚锋（苏州大学附属第二医院）、罗巍（浙江大学医学院附属第二医院）、承欧梅（重庆医科大学附属第一医院）、金莉蓉（复旦大学附属中山医院）、胡兴越（浙江大学医学院附属邵逸夫医院）、胡盼盼（安徽医科大学第一附属医院）、禹红梅（中国医科大学附属第一医院）、郭纪锋（中南大学附属湘雅医院）、徐评议（广州医科大学附属第一医院）、徐仁伵（江西省人民医院）、顾平（河北医科大学第一医院）、唐北沙（中南大学附属湘雅医院）、高中宝（中国人民解放军总医院第二医学中心）、高玉元（广东省人民医院）、陶恩祥（中山大学附属第八医院）、聂坤（广东省人民医院）、黄卫（南昌大学附属第二医院）、商慧芳（四川大学华西医院）、常颖（吉林大学中日联谊医院）、梁秀龄（中山大学附属第一医院）、梁战华（大连医科大学附属第一医院）、崔桂云（徐州医科大学附属医院）、彭国光（重庆医科大学附属第一医院）、焦玲（贵州医科大学附属医院）、蒋雨平（复旦大学附属华山医院）、程焱 （天津医科大学总医院）、谢安木 （青岛大学附属医院）、靳令经（同济大学附属同济医院）、蔡晓杰（北京医院）、熊念（华中科技大学同济医学院附属协和医院）、薛峥（华中科技大学同济医学院附属同济医院）