三棱针刺血治疗慢性痛风对内源性肾上腺糖皮质激素水平影响的研究

孙上明 宁文瑾 叶青 麦志周 朱晓霞 符云浪 林伟杰

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取本院康复医学科痛风专病门诊及内科门诊2018年4月～2020年4月收治的76 例CG 患者,按随机数字表法分为治疗组和对照组,每组38 例。治疗组中男33 例,女5 例；年龄35～72 岁,平均年龄(56.68±16.37)岁；痛风病程2.0～16.8年,平均病程(11.32±4.76)年；过去1年内急性发作次数(6.86±2.47)次。对照组男34 例,女4 例；年龄37～73 岁,平均年龄(55.73±16.12)岁；痛风病程2.3～17.2年,平均病程(11.46±5.34)年；过去1年内急性发作次数(7.12±2.76)次。两组一般资料比较,差异均无统计学意义(P＞0.05),具有可比性。

1.2 纳入标准 符合2015年美国风湿病学会(ACR)联合欧洲抗风湿病联盟(EULAR)共同发布的痛风分类标准和中华医学会风湿病学分会《2016 中国痛风诊疗指南》标准的CG 患者：既往有痛风发作史(2 分),近半年发作2 次以上(2 分),第1 跖趾关节受累(2 分),关节疼痛持续14 d 以上不缓解(2 分),行走受限(2 分),皮下见痛风结节(4 分),血尿酸＞420 μmol/L(2 分),积分≥10 分即诊断为CG。患者年龄28～75 岁,经医院医学伦理委员会审查批准,签署知情同意书,自愿接受本项研究,坚持全程治疗。

1.3 排除标准 ①长期激素替代治疗患者以及开展研究前3 个月内、治疗期间应用激素治疗患者；②各种药物或疾病导致的继发性痛风或高尿酸血症、痛风性肾病患者；③合并心脑血管、肝、肾、造血系统及肿瘤等严重原发性疾病患者；胃溃疡患者；精神病患者；晚期关节炎重度畸形、僵硬、丧失劳动力患者；④妊娠、意向妊娠或哺乳期妇女患者；⑤过敏体质或对本研究已知药物成分过敏患者；⑥近1 个月内参加影响本研究结果评价的其他临床试验或本人及家属不配合治疗患者；⑦严重违反纳入标准,不能坚持治疗或随意更改治疗方案患者；⑧出现严重不良反应或不良事件或严重的其他并发疾病患者；⑨未严格按照试验方案进行研究或试验中自行退出患者。

1.4 治疗方法

1.4.1 对照组 采取一般治疗：①改变生活方式包括健康饮食、限制烟酒、适当运动和控制体重等。饮食应限制嘌呤饮食,以低嘌呤食物为主,增加饮水量,保证每天尿量在1500 ml 以上,最好达到2000 ml 以上；同时提倡戒烟,禁啤酒和白酒,红酒适量；每日中等强度运动30 min 以上,禁止剧烈运动；肥胖者应减体重,使体重控制在正常范围；②药物治疗：别嘌呤醇片［世贸天阶制药(江苏)有限责任公司,国药准字H20033683］,从1 次/d,100 mg/次增至3 次/d,200 mg/次；碳酸氢钠片(天津力生制药股份有限公司,国药准字H12020220)碱化尿液,3 次/d,1 g/次,逐渐减少剂量至1 次/d,1 g/次进行降尿酸达标治疗；秋水仙碱片(西双版纳版纳药业有限责任公司,国药准字H53021369)1 次/d,0.5 mg/次；双氯芬酸钠缓释片(商品名：扶他林,北京诺华制药有限公司,国药准字H10980297)1 次/d,75 mg/次,小剂量秋水仙碱和非甾体类抗炎药长疗程联合用药治疗并预防痛风发作。疗程6 个月。

1.4.2 治疗组 在对照组治疗的基础上采用三棱针刺血治疗。选穴定位均以1990年中华人民共和国国家标准《经穴部位》为标准,选定穴位：曲池、合谷、太冲、太白、太溪、三阴交、足三里、阴陵泉、阳陵泉、血海,阿是穴(痛风结节处及肿痛关节周围)。在选定穴位处常规消毒后,左手按压穴位两旁,使皮肤绷紧,右手拇、食、中3 指持经高压消毒的小号三棱针,呈持笔状,中指掌握深度,对准穴位快速刺入,每次每穴刺血3～5 滴,阿是穴部位每次刺血2～10 ml。1 次/周。疗程6 个月。

1.5 观察指标及判定标准 比较两组患者临床疗效以及治疗前及治疗3、6 个月后NRS 评分、皮质醇水平、hs-CRP 水平、血清尿酸(serum uric acid,SUA)水平。①疗效判定标准：参照《中药新药临床研究指导原则》并结合文献制定［6］。临床控制：症状、体征完全消失,关节功能恢复正常,痛风结节明显变小,血尿酸正常；显效：主要症状、体征消失,关节功能基本恢复,血尿酸基本正常,痛风结节有所减退；有效：主要症状、体征基本减轻,关节功能改善,痛风结节无变化,血尿酸明显下降,但未恢复正常；无效：未达到有效标准或加重。总有效率=(临床控制+显效+有效)/总例数×100%。②采用NRS 评测患者疼痛的幅度和强度,此法是由0～10,共11 个数字组成,患者用这11 个数字描述疼痛强度,数字越大疼痛程度越严重。0 分表示无痛,1～3 分表示轻度疼痛(疼痛不影响睡眠),4～6 分表示中度疼痛,7～9 分表示重度疼痛(不能入睡或者睡眠中痛醒),10 分表示剧痛［6,7］。③生化指标在两组治疗前及治疗3、6 个月后清晨空腹时抽血检测。皮质醇水平检测：所有患者均于上午7:30～8:30,抽取肘部静脉血4 ml,分离血清检测。检测仪器为德国西门子Advia Centaur XP 全自动化学发光免疫分析仪及配套试剂盒,采用化学发光法；SUA 及hs-CRP 水平检测：检测仪器为新日立7180 生化仪,采用免疫比浊法。

1.6 统计学方法 采用SPSS21.0 统计学软件处理数据。计量资料以均数±标准差(±s)表示,采用t检验；计数资料以率(%)表示,采用χ2检验。P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较 治疗组治疗总有效率94.74%高于对照组的63.16%,差异有统计学意义(P＜0.05)。见表1。

从表1可以看出：憋压回收套管气，可以不影响油井的产量。事实上，套压并不是越低越好，因为套管气也是地层能量的一种形式。合理利用是有利于油井生产的。

2.2 两组患者治疗前及治疗3、6 个月后NRS 评分比较 治疗组治疗前、治疗3 个月后、治疗6 个月后的NRS 评分分别为(6.62±1.21)、(2.16±0.35)、(0.68±0.13)分,对照组治疗前、治疗3 个月后、治疗6 个月后的NRS 评分分别为(6.58±1.28)、(4.14±1.36)、(3.98±1.24)分。治疗前,两组患者NRS 评分比较,差异无统计学意义(P＞0.05)；治疗3 个月后,两组患者NRS 评分均低于本组治疗前,治疗6 个月后治疗组患者NRS评分低于治疗3 个月后,且治疗组患者治疗3、6 个月后的NRS 评分均低于对照组,差异均具有统计学意义(P＜0.05)。见表2。

2.3 两组治疗前及治疗3、6 个月后皮质醇、hs-CRP及SUA 水平比较 治疗前,两组患者皮质醇、hs-CRP、SUA 水平比较,差异均无统计学意义(P＞0.05)。治疗3、6 个月后治疗组皮质醇均高于治疗前,治疗6 个月后高于治疗3 个月后,且治疗组治疗3、6 个月后皮质醇水平均高于对照组,差异均具有统计学意义(P＜0.05)；对照组患者治疗前后皮质醇水平比较,差异无统计学意义(P＞0.05)。两组患者治疗3、6 个月后hs-CRP、SUA水平均低于治疗前,治疗6 个月后hs-CRP、SUA 水平均低于治疗3 个月后,且治疗组患者治疗3、6 个月后hs-CRP、SUA 水平均低于对照组,差异均具有统计学意义(P＜0.05)。见表3。

表1 两组临床疗效比较 (n,%)

表2 两组患者治疗前及治疗3、6 个月后NRS 评分比较(±s,分)

表2 两组患者治疗前及治疗3、6 个月后NRS 评分比较(±s,分)

注：与本组治疗前比较,aP＜0.05；与同期对照组比较,bP＜0.05；与本组治疗3 个月后比较,cP＜0.05

表3 两组治疗前及治疗3、6 个月后皮质醇、hs-CRP 及SUA 水平比较(±s)

表3 两组治疗前及治疗3、6 个月后皮质醇、hs-CRP 及SUA 水平比较(±s)

注：与本组治疗前比较,aP＜0.05；与同期对照组比较,bP＜0.05；与本组治疗3 个月后比较,cP＜0.05

3 讨论

痛风病名首见于金元,《丹溪心法》中明确指出“痛风者,四肢百节走痛”［9］。祖国医学或称痹,或谓历节,或曰痛风。《丹溪摘玄·痛风门》曰:“或因饮酒当风,汗出入水,以致肌肉不仁,血脉凝涩,使关节不得流通,诸筋无以滋养,真邪相搏,历节疼痛,走注四肢间节而无常处。”朱丹溪认为痛风乃“痰湿阻滞于血脉之中,难以泄化,与血相结而为浊瘀,滞留于经脉,则骨节肿痛、结节畸形。”《外台秘要》则云“热毒气从脏腑中出,攻于手足,则赤热肿痛也,人五脏六腑井荥输,皆出于手足指,故此毒从内而生,攻于手足也。”中医痛风之病,关系于肝脾肾之兴衰与否,“痛风病初起为肝脾同病,日久必累及于肾,致痛风性肾病。”

痛风是一种慢性疾病,早期多表现为急性关节炎,随着病程延长、病情恶化,痛风急性期转变为痛风慢性期。痛风性关节损害发病机制复杂,炎症反应在关节损害中起着重要的作用,关节周围和痛风石内的细胞产生的炎症因子、趋化因子、酶等催化周围的内环境,使得骨和关节更容易受到侵蚀［10］。痛风性关节炎主要由白细胞介素(IL)-1β 驱动,IL-1β 与其他炎症性关节中的骨质破坏和糜烂有关。作为炎症趋化因子及激活因子,IL-1β 在痛风性关节炎的发生、发展过程中起重要作用。尿酸盐晶体刺激血液及关节液中单核细胞和吞噬细胞,引起IL-1 大量释放,促进IL-1β的成熟及分泌,IL-1β 信号是感应尿酸盐晶体引起的重要炎症介质,同时参与了急性与慢性痛风性关节炎,并在痛风石和间质浸润中进行表达,且与炎症程度相关［11-13］。IL-6 主要由T 淋巴细胞和单核巨噬细胞产生,是体内多种有核细胞产生的前炎症因子。国内相关研究显示,IL-6 在高尿酸状态下(关节损害的早期)具有致炎作用,在痛风急性期呈明显高表达,与痛风性关节炎的骨破坏有关系,可作为判断痛风性关节炎病情活动性和严重程度的指标。IL-12是促炎性细胞因子,具有促进干扰素产生、提高自然杀伤细胞的细胞毒作用和痛风炎症反应等作用［14］。

内源性肾上腺糖皮质激素主要由肾上腺皮质束状带细胞分泌,糖皮质激素主要有皮质醇和皮质酮,在人类则以皮质醇为主,正常人糖皮质激素的分泌量约为15～25 mg/d。糖皮质激素进入血液后75%～80%与血浆中的皮质类固醇结合球蛋白结合,15%与白蛋白结合。结合型的糖皮质激素无生物学活性,也不被降解,只有游离的糖皮质激素才能进入靶细胞,发挥生物学作用,两种形式可互相转换,呈动态平衡。皮质醇主要在肝脏代谢,代谢产物及少量原形随尿排出,临床上监测主要的代谢产物17-羟类固醇和游离型皮质醇的浓度可反映皮质醇的分泌水平。糖皮质激素的分泌主要受下丘脑-腺垂体-肾上腺皮质轴的调节,并且受下丘脑视交叉上核生物钟的控制,下丘脑促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)的释放呈现昼夜节律,因此垂体促肾上腺皮质激素(ACTH)和肾上腺糖皮质激素的分泌也呈现相应的昼夜节律,在凌晨觉醒前分泌量达高峰,随后逐渐降低,至午夜分泌量最少,然后渐增至凌晨又达高峰。凌晨4:00 至上午10:00,糖皮质激素的分泌量约占24 h 分泌总量的75%［15,16］。

外源性药理剂量的肾上腺糖皮质激素具有强大的抗炎作用,并已在临床上广泛应用于治疗严重的炎症性疾病。然而,已有研究结果表明内源性生理水平的肾上腺糖皮质激素同样具有抗炎作用,提示机体存在以肾上腺糖皮质激素为代表的内源性抗炎物质,并且可能在炎症反应中起重要的调节作用。内源性糖皮质激素以一种双相、浓度依赖性的方式调节免疫-炎症系统,其抗炎机制主要是通过增强核组蛋白去乙酰化酶(HDACs)的活性,抗炎作用也可能表现为抑制促炎因子IL-1β、IL-6 含量以及核因子激活的B 细胞的κ-轻链增强(NF-κB)的活性,并通过抑制促炎核因子激活蛋白1(AP-1)和NF-κB 的转录,抑制炎症基因表达,从而调控体内的炎症过程。目前认为糖皮质激素是IL-12 产生的主要调节因子。最新研究表明,血浆中皮质醇较低时,IL-12 分泌增多,皮质醇较高时IL-12 的释放减少。内源性糖皮质激素可减少IL-12 的生成,抑制单核细胞和吞噬细胞、树突状细胞中IL-12的释放,IL-12 生成的减少可降低IL-12 驱动Th1 反应的能力,但可增强辅助型T 细胞2(Th2)细胞因子的生成。因为树突状细胞中生成的IL-12 对启动免疫反应具有重要作用,而吞噬细胞产生的IL-12 对维持免疫的激活状态具有重要意义,因而糖皮质激素抑制IL-12 可维持持续的免疫抑制作用［17,18］。hs-CRP 参与了炎症细胞的趋化和激活的病理过程,是在机体出现炎症刺激或损伤时由肝细胞合成的,hs-CRP 会随着临床病变的消退而逐渐恢复正常,可用于疾病治疗后的疗效观察［19］。

在本研究观察中,治疗3、6 个月后治疗组皮质醇均高于治疗前,治疗6 个月后高于治疗3 个月后,且治疗组治疗3、6 个月后皮质醇水平均高于对照组,差异均具有统计学意义(P＜0.05)；对照组患者治疗前后皮质醇水平比较,差异无统计学意义(P＞0.05)。说明三棱针刺血治疗CG,能提高内源性糖皮质激素水平,发挥抗炎作用,减轻CG 的炎性反应。治疗3 个月后,两组患者NRS 评分均低于本组治疗前,治疗6 个月后治疗组患者NRS 评分低于治疗3 个月后,且治疗组患者治疗3、6 个月后的NRS 评分均低于对照组,差异均具有统计学意义(P＜0.05)。两组患者治疗3、6 个月后hs-CRP、SUA 水平均低于治疗前,治疗6 个月后hs-CRP、SUA 水平均低于治疗3 个月后,且治疗组患者治疗3、6 个月后hs-CRP、SUA 水平均低于对照组,差异均具有统计学意义(P＜0.05)。说明三棱针刺血治疗CG 明显优于对照组,能有效降低hs-CRP、SUA 水平,减轻患者关节肿痛,改善临床症状,提高临床疗效。

中医学认为,本病为先天禀赋不足,本虚标实,而后天过食膏粱厚味、醇酒海鲜,致脾胃运化失常,湿浊之邪不能及时排出,则蕴结于内,聚而成痰,日久化瘀,脉络瘀滞,与饮食、劳倦、外感、环境等诱因密切相关。培育肾精,以实脏腑清气；开利骨节百骸,荡涤经络之中郁滞湿邪成为CG 治疗的基本原则。糖皮质激素各方面作用类似于中医阳气的“温养”、“推动”、“气化”、“固摄”、“防御”作用,三棱针刺血治疗CG,一方面提高糖皮质激素水平,可以温阳益精,一方面刺血后,祛瘀化浊,从而标本同治,收到满意的效果。

痛风是由单钠尿酸盐(MSU)晶体启动机体的炎性级联反应涉及多种信号通路,但在分子机制的研究上仅有个别通路研究,对多种通路相互关系的研究很少。目前对于痛风的慢性期分子机制的研究还处于初步阶段［11］。三棱针刺血治疗CG 能提高患者IL-4、IL-10抗炎因子水平,减轻患处关节的炎性反应［19］,但内源性糖皮质激素是否与其有协同作用还是有其他作用途径,以及如何影响CG 患者各类促炎因子的作用,还需要进行大量的研究工作。

综上所述,采用三棱针刺血治疗CG,能提高内源性糖皮质激素水平,发挥抗炎作用,减轻CG 的炎性反应；能有效降低hs-CRP、SUA 水平,减轻患者关节肿痛,改善临床症状,提高临床疗效。