特布他林联合布地奈德雾化吸入对AECOPD患者外周血单核细胞PD-1、PD-L1及炎症因子的影响

傅俊凯 何小花 朱庆华

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是呼吸科的常见疾病，患者主诉呼吸困难、循环系统障碍等，一般认为与吸烟、呼吸道感染等因素相关[1,2]，早期以气道慢性炎症为主，随着病情加重，急性加重期慢性阻塞性肺疾病（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD）患者会出现气短、咳痰、痰量增多、喘息加重、发热等症状，严重者还能进展为心力衰竭，严重威胁患者生命[3,4]。AECOPD 患者常用雾化吸入治疗，使药物与气道上皮细胞充分接触提高药物治疗效果；布地奈德是一种糖皮质激素，主要作用是减轻炎症反应；特布他林为β2受体激动剂，可以减轻患者憋喘症状[5～7]。本次研究利用特布他林联合布地奈德雾化吸入治疗AECOPD 患者，取得了一定成效。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年5 月至2019年5 月在义乌市中心医院呼吸内科就诊的80 例AECOPD患者，其中男性51 例、女性29 例；年龄（57.64±7.01）岁；体重指数（22.08±1.66）kg/m2，COPD 病程（5.00±2.13）年。纳入标准为：①均符合《COPD 诊治指南》[8]中诊断标准；②处于急性加重期；③无听力障碍、交流障碍。本次研究经医院伦理委员会通过，患者及家属知情同意。排除标准为：①急性心肌梗死、严重心力衰竭；②合并严重肝肾等主要脏器功能障碍；③对本次研究用药过敏；④合并癫痫、脑出血等脑血管疾病；⑤合并严重电解质紊乱。采用随机数字表法分为试验组和对照组各40 例。两组患者性别、年龄、体重指数、COPD 病程见表1。两组一般资料比较，差异均无统计学意义（P均＞0.05）。

表1 两组AECOPD患者一般资料比较

1.2 方法 对照组患者卧床休养，给予吸氧，抗感染、解痉、祛痰平喘、加强营养支持并维持水、电解质和酸碱平衡等常规治疗。试验组在对照组治疗措施基础上予以布地奈德（由Astia Zeneca Pty Ltd生产）2 mg，特布他林（由Astra Zeneca AB 生产）10 mg，将两种药物与2 ml 0.9%氯化钠注射液混匀后加入雾化器，给予雾化吸入治疗，每天2 次。两组患者均连续治疗7 d。

1.3 疗效评价标准 治愈：治疗后患者的临床症状基本消失，例如憋喘、气促、发热等，肺功能指标显著改善；有效：治疗后患者临床症状减轻，但仍需维持治疗；无效：治疗后患者的临床表现无改善甚至加重[9]。

总有效率=（治愈例数+有效例数）/总例数×100%。

1.4 观察指标 ①两组治疗有效率；②两组治疗前、治疗7 d 后动脉血气功能指标变化，包括pH 值、血氧分压（partial pressure of blood oxygen，PaO2）、二氧化碳分压（partial pressure of carbon dioxide，PaCO2）；③两组治疗前、治疗7 d 后肺能指标变化，包括用力肺活量（forced vital capacity，FVC）、第一秒用力呼气量（forced expiratory volume in the first second，FEV1）、FEV1/FVC三项指标；④两组治疗前、治疗7 d后外周血单核细胞程序性死亡受体-1（programmed death-，PD-1）、程序性死亡受体-配体1（programmed cell death 1 ligand 1，PD-L1）、白细胞介素-6（interleukin 6，IL-6）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor α，TNF-α）和C-反应蛋白（C-reactive protein，CRP）水平；⑤两组不良反应：观察患者治疗7 d 内发生皮疹、发热、胃肠胀气、口腔不适等不良反应情况。

1.5 统计学方法 采用SPSS 18.0 统计学软件进行数据分析。计量资料采用均数±标准差（±s） 表示，采用t检验；计数资料用例（%）表示，采用χ2检验。设P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗有效率比较见表2

表2 两组治疗有效率比较

由表2 可见，试验组的治疗有效率明显高于对照组，差异有统计学意义（χ2=5.00，P＜0.05）。

2.2 两组治疗前后动脉血气功能指标变化见表3

表3 两组治疗前后动脉血气功能指标变化

由表3 可见，治疗前，两组患者的pH 值、PaO2、PaCO2水平比较，差异均无统计学意义（t分别=0.19、0.39、0.06，P均＞0.05）；治疗7 d 后，试验组pH 值、PaO2水平明显高于对照组，PaCO2水平低于对照组，差异均有统计学意义（t分别=2.73、2.65、-2.80，P均＜0.05）。

2.3 两组治疗前后肺功能指标变化见表4

表4 两组治疗前后肺功能指标变化

由表4 可见，治疗前，两组患者FVC、FEV1、FEV1/FVC 水平比较，差异均无统计学意义（t分别=0.20、0.63、1.04，P均＞0.05）；治疗7 d 后，试验组FVC、FEV1、FEV1/FVC 水平明显高于对照组，差异均有统计学意义（t分别=5.20、6.82、5.97，P均＜0.05）。

2.4 两组治疗前后外周血PD-1、PD-L1、炎症因子水平比较见表5

表5 两组治疗前后外周血PD-1、PD-L1、炎症因子水平比较

由表5 可见，治疗前，两组患者血清IL-6、CRP、TNF-α 以及外周血PD-1、PD-L1 水平比较，差异均无统计学意义（t分别=0.25、0.64、0.41、0.52、0.37，P均＞0.05）；治疗7 d 后，试验组血清IL-6、CRP、TNF-α以及外周血PD-1、PD-L1水平明显低于对照组（t分别=7.63、13.74、7.94、11.13、6.20，P均＜0.05）。

2.5 两组不良反应比较 治疗后，试验组出现1 例皮疹、1 例发热、2 例肠胃胀气、1 例口腔不适；对照组出现2 例发热和1 例口腔不适。试验组不良反应率为12.50%（4/40），对照组为7.50%（3/40），两组比较，差异无统计学意义（χ2=0.56，P＞0.05）。

3 讨论

COPD 多发于中老年人，随着我国社会老龄化程度加深，COPD 发病率逐年上升，当该病发展至急性期时，会诱发呼吸衰竭等严重的并发症，威胁患者生命[10]。因此，探讨AECOPD 的治疗方式对降低该病的死亡率具有积极意义。

目前，糖皮质激素是常用的AECOPD 治疗药物，布地奈德在抑制炎性细胞增殖、炎症介质释放方面效果较好，除此之外，还能通过降低毛细血管的通透性，消除水肿，达到气管解痉的作用[11]。布地奈德雾化治疗在AECOPD 患者中的应用较为广泛，如蔡昕姝等[12]研究指出布地奈德联合支气管舒张剂可以显著改善AECOPD 患者的肺功能。特布他林作为β2受体激动剂，可以激活呼吸道平滑肌表面的β2受体，促进平滑肌舒张，可以缓解患者咳喘、气促等临床症状；另外，特布他林可以快速清理气道内黏液及分泌物，干扰炎性介质的释放[13]。卞庆平等[14]的研究显示将布地奈德、特布他林联合应用在AECOPD 患者的治疗中，发现可以提高治疗有效率，降低降钙素原、IL-6、干扰素-γ的表达。

本次研究结果显示，特布他林联合布地奈德雾化吸入对AECOPD 的治疗有效率高于常规内科治疗，PaO2、FVC、FEV1、FEV1/FVC 明显高于常规内科治疗的患者，PaCO2水平低于常规内科治疗的患者（P均＜0.05），说明特布他林联合布地奈德雾化吸入可以改善AECOPD 患者血气功能指标、肺功能指标，同时提高临床疗效，推测原因是特布他林、布地奈德二者经雾化吸入后，在患者体内发挥抗炎、解痉、舒张支气管的协同作用，改善了患者呼吸气道受限的情况，治疗效果更佳。AECOPD 的发生与肺部炎性反应密不可分，气道感染会刺激炎性细胞分泌IL-6、CRP、TNF-α 等炎症介质，引发肺间质水肿，进一步破坏肺部结构[15]。本次研究中经特布他林联合布地奈德雾化吸入治疗后，AECOPD患者的血清IL-6、CRP、TNF-α 水平低于常规内科治疗的患者（P均＜0.05），说明特布他林、布地奈德雾化治疗对AECOPD 体内的炎症反应的抑制效果优于常规治疗，推测原因与特布他林对气道黏液的清理作用有关。PD-1、PD-L1 与机体的免疫状态相关，PD-1 可以刺激效应T 细胞负向调控，在持续免疫应答中会出现高表达，通过与PD-L1 结合，抑制外周组织持续进行免疫反应，防止自身组织受到进攻[16]。代岩等[17]的研究采用特布他林联合布地奈德治疗AECOPD，发现患者外周血PD-1、PD-L1出现降低，提示患者体内炎症因子的表达下调也会影响PD-1、PD-L1 的表达。本次研究结果显示，特布他林联合布地奈德雾化吸入治疗7 d 后的AECOPD患者外周血PD-1、PD-L1水平低于常规内科治疗患者，推测是因为联合用药可以改善血清炎症因子的水平，调节机体免疫状态，进而阻断PD-1 和PD-L1之间的相互作用，阻止病情进一步进展。本次研究结果还显示，治疗后两组不良反应率无明显差异（P＞0.05），说明了联合用药对患者造成的不良反应少，是一种较安全的治疗手段。

综上所述，特布他林联合布地奈德雾化吸入可以提高AECOPD 患者治疗有效率，改善患者血气功能指标和肺功能指标，降低体内炎症因子及PD-1、PD-L1水平，是一种安全有效的治疗方式。