新型冠状病毒受体ACE2在多种疾病中的作用*

王莉兰， 濮文渊， 徐中驰， 李 杰， 周春祥 ，2△

（1南京中医药大学，江苏南京210023；2南京明基医院，江苏南京210019）

自 2019 冠状病毒病（coronavirus disease 2019，COVID-19）暴发以来，血管紧张素转换酶2（angiotensin-converting enzyme 2，ACE2）作为新型冠状病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）的功能性受体受到了广泛关注［1-2］，但其实早在2000 年被发现以来，ACE2 一直都是各个医学领域的研究热点。因ACE2 的定位和功能状态存在多态性，通过多种途径和效应靶点在多种难治性疾病中发挥着不可或缺的作用。下文将从ACE2的特征及在各种疾病中的潜在机制探析其作用的多样性，从而为相关疾病的治疗提供新策略。

1 ACE2的特征及作用途径

1.1 ACE2 的结构及分布 人类ACE2 是第一个已知的人类ACE 的同源物，最早由人类心力衰竭心室和淋巴瘤 cDNA 文库中鉴定出［3］。ACE2 具有表观信号肽、单个金属蛋白酶活性位点和跨膜结构域，若切割跨膜结构域的N 末端，可从转染的细胞中分泌出活性ACE2 酶［3-4］。ACE2 最早在肾脏（肾内血管的内皮及肾小管上皮）、心脏和睾丸中发现［4］。随后，还发现ACE2表达广泛分布于其他器官，例如肺、脑、胰腺、膀胱、胃、回肠、脂肪细胞和肝脏［5］。同时，ACE2还是冠状病毒的功能性受体，参与介导病毒进入和细胞融合［1-2］。

1.2 ACE2 作用的主要途径 ACE2 主要通过ACE2/血管紧张素-（1-7）［angiotensin-（1-7），Ang-（1-7）］/Mas 受体（Mas receptor，MasR）轴拮抗传统的肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensin system，RAS）以发挥血管舒张、抗增殖、抗纤维化、抗炎等效应［6-8］，见图1。

Figure 1.Main pathways of angiotensin-converting enzyme 2（ACE2）actions.Renin-angiotensin system（RAS）is composed of classical and non-classical approaches.The non-classical axis cuts an angiotensin I（Ang I）residue by ACE2 to generate Ang-（1-9），and degrades the main effector of RAS，angiotensin II（Ang II），into the vasodilator Ang-（1-7），which mediate the biological activity through Mas receptor（MasR），forming the ACE2/Ang-（1-7）/MasR axis to balance the activity of the ACE/Ang II/AT1R axis.AT1R：angiogenin II type 1 receptor.图1 ACE2作用的主要途径

2 ACE2在各个疾病中的潜在机制及作用

ACE2 的作用具有多样性，除了是COVID-19 发病的关键靶点外，还参与急性肺损伤（acute lung injury，ALI）、心 血 管 疾 病（cardiovascular diseases，CVD）、癌症、肾脏疾病等多种疾病的发生发展（图2）。下文将分述ACE2 在各个疾病中的潜在机制及作用。

2.1 ACE2与肺部疾病

2.1.1 ACE2 与 COVID-19 COVID-19 由 2019 年底出 现 的 SARS-COV-2 侵 入 人 体 呼 吸 道 所 致［1-2］。SARS-CoV-2 侵入人体的途径与严重急性呼吸综合征冠状病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus，SARS-CoV）相似，即通过病毒表面的棘突（spike，S）蛋白与II 型肺泡（alveolar type II，AT2）细胞表面的受体ACE2相结合，随后病毒包膜蛋白与细胞膜融合，病毒将遗传物质释放入细胞内，进而复制倍增引起一系列病理改变［9］。Wu 等［10］研究发现，补偿ACE2 和平衡ACE/ACE2 功能可能对SARS-CoV-2诱发的肺损伤的治疗有益；Cui 等［1］认为降低ACE2的表达可以抑制SARS-CoV-2。二者不同的研究结果可能与病情发生期和进展期机制及侧重点有所不同相关：SARS-CoV-2 依靠ACE2 进入细胞，而在COVID-19 进展期ACE2 的表达下降则会加剧肺损伤。如何在治疗时根据时期的不同选择药物还需进一步探索。这两项研究为ACE2介导下COVID-19的药物研发提供了理论依据，通过计算机辅助药物高通量筛选可破坏病毒S 蛋白-ACE2 连接通路的化学药物［11］及与ACE2 相结合的中成药中的活性化合物可以发挥对COVID-19的防治作用［12］。

Figure 2.Schematic diagram of the main functions of angiotensin-converting enzyme 2（ACE2）.SARS-CoV-2：severe acute respiratory syndrome coronavirus 2；CVD：cardiovascular diseases；AVP：arginine vasopressin；Trp：tryptophan.图2 ACE2作用的多态性

2.1.2 ACE2 与 ALI ALI 多因误吸、药物、炎症等原因引起。已经证实 ACE2 和 Ang-（1-7）在 ALI 中具有抗炎、抗氧化和抗凋亡的保护作用［13］。ACE2 可通过抑制肺内皮细胞凋亡［14］、拮抗血管内皮生长因子a（vascular endothelial growth factor a，VEGFa）对肺血管通透性增加的影响［15］以及抑制细胞外信号调节激酶 1/2 （extracellular signal-regulated kinase 1/2，ERK1/2）、核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）［16］和丝裂原激活蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信号通路［17］等途径改善 ALI 后的肺功能。Sodhi 等［18］研究发现，脱精氨酸9 缓激肽（desarginine 9 bradykinin，DABK）可能是体内肺ACE2的底物，肺ACE2 活性的降低使得DABK/缓激肽B1 受体（bradykinin B1 receptor，BKB1R）轴介导的信号传导的能力受损，导致中性粒细胞浸润的发生更加迅速，肺部炎症更加严重。这为肺部炎症性疾病提供了新的潜在性治疗靶标。健康人体肺内ACE2 的功能尚不明确，且肺ACE2的其他生物底物及其对炎症的贡献在很大程度上也不清楚，需要加以解决。

2.2 ACE2与CVD 多种高血压动物模型已经证实ACE2 的降压作用［19-20］。在人类高血压与 ACE2 相关研究中发现，高血压患者血清ACE2与健康人相比活性较高［21］；患有1 型糖尿病的高血压患者，男性和女性的血清ACE2活性均与收缩压呈正相关，随着收缩压的升高的患者 ACE2 活性升高［22］。ACE2 可拮抗Ang II 收缩血管的作用，其活性升高提示ACE2 在机体生理性调节血压的过程中可能起代偿作用，可见ACE2 很可能成为高血压的治疗新靶点。人类ACE2基因的遗传变异与CVD 的易感性相关［23-25］。ACE2的单核苷酸多态性与冠状动脉疾病［23］、左心房重构［24］和间隔壁厚度的变异［25］相关。最新研究发现造血 干/祖 细 胞（hematopoietic stem/progenitor cells，HSPCs）的失衡与RAS 相关，可通过增加ACE2 活性恢复HSPCs舒张血管的功能［26］，由此可见ACE2作用于心血管的途径需进一步探索。使用重组人ACE2（recombinant human ACE2，rhACE2）可有效降低血浆Ang II的水平，并增加Ang-（1-7）的水平，减少心肌肥大和纤维化并纠正了舒张功能障碍［27］。ACE2 内源性激动剂乙酰甘氨酸重氮氨苯脒（diminazene aceturate，DIZE）可抵抗小鼠CVD［8］。目前尚未将ACE2激活剂用于人类CVD 研究中，需要更进一步巩固前期试验（包括药物安全性、时间有效性等）后开展人类相关实验以评价其具体疗效。

2.3 ACE2 与癌症 在 RAS 中，因 Ang II 有着促进细胞黏附、增殖、迁移和血管生成的效应，从而影响多种癌症的发展［28］。大量研究证明，ACE2/Ang-（1-7）/MasR轴与癌症相关，可通过抑制癌细胞增殖和转移［29-34］，抑制肿瘤相关血管生成［35-36］，抑制上皮-间充质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）［39-40］，从而达到良好的抗肿瘤作用，同时ACE2还成为了新兴的肿瘤生物标志物［41-42］。但需证实针对不同癌症ACE2所发挥的效应，以确定其最佳的抗肿瘤方案。

2.3.1 ACE2 抑制癌细胞增殖及转移 ACE2 过表达可以抑制肿瘤细胞体内外的增殖和转移［29］。ACE2 蛋白的激活及Ang-（1-7）的治疗在体内外抑制了肺癌细胞和转移性前列腺癌细胞［30］的生长，且通过RNA 干扰减少ACE2 表达可促进培养的胰腺癌细胞增殖［31］。ACE2 蛋白水平与乳腺癌细胞的转移能力和乳腺癌分级之间呈负相关关系［32］，且ACE2/Ang-（1-7）/Mas 轴可减少骨肉瘤细胞增殖和并预防癌症转移［33］。然而，在肾细胞癌中，Ang-（1-7）依赖于MasR 诱导的Akt 激活，并促进了肿瘤的侵袭和转移［34］。这些相反的结果可能与研究中使用了不同的检测方法和信号传导途径相关，还可能与不同的癌症模型有关。但这些结果仍为肿瘤的进展和转移提供了新的机制，调节 ACE2/Ang-（1-7）/Mas 轴为开发新型的抗肿瘤转移疗法提供了启示。

2.3.2 ACE2抑制肿瘤相关血管生成 VEGFa 是血管生成的重要介质［28］。ACE2 的过表达通过抑制人肺癌细胞生长和VEGFa的产生来减少非小细胞肺癌的侵袭和血管生成［35］。ACE2 的抗血管生成活性可拮抗VEGF 和血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）以减缓鼻咽癌和肝癌的发展［34，36］。由此可见 ACE2 过表达可通过抑制肿瘤相关血管生成以达到抗肿瘤的作用。

2.3.3 ACE2抑制EMT EMT是肿瘤进展和转移的关键步骤［30］，其过程涉及上皮标志物（包括E-钙黏着蛋白）的丢失或下调，以及间质性分子标志物（例如波形蛋白和α-平滑肌肌动蛋白）的上调［37］。Qian等［30］研究发现，ACE2 在 A549 肺癌细胞系中过表达可减少肿瘤体内转移，并在体内外上调E-钙黏着蛋白表达，下调波形蛋白表达。另外，Ang II 在局部组织水平肝内胆管癌的EMT 过程中表达增强［38］。ACE2通过抑制EMT来减少肿瘤的转移，这进一步表明ACE2可能成为治疗癌症的潜在靶标。

2.3.4 ACE2 是新兴的肿瘤生物标志物 具有远处转移的乳腺癌样本中的ACE2 呈低表达水平［32］。血清ACE2 表达水平较高的肝细胞癌患者比ACE2 水平较低的具有更长的生存时间［36］。乳腺癌患者中ACE2 的表达升高与无复发生存率升高有关［34］。这提示ACE2 的表达水平可能作为癌症患者的预后指标。此外，ACE2 还作为胆囊腺癌和甲状腺癌进展的生物标志［39-40］。这些研究表明，检测ACE2 活性可能成为癌症患者的有用诊断工具和预后指标，但目前尚不清楚ACE2 指标的升高是否与组织合成或脱落增加所致的可溶性ACE2增多相关。

2.4 ACE2 与肾脏疾病 RAS 的激活对肾脏疾病的进展有重要影响，其中ACE2/Ang（1-7）/MasR 轴通过上调一氧化氮和前列腺素的浓度来诱导利尿，减轻氧化应激，增强血管舒张，抗增殖和纤维化，从而发挥保护肾脏的作用［41］。所有类型的原发性和继发性肾脏疾病以及肾移植患者中均可检测到肾小球和肾小管毛细血管内皮中ACE2 表达上调［42］，这可能与ACE2 应激性保护肾脏功能有关。人参皂苷Rg3 通过上调肾脏中的ACE2可减轻大鼠和小鼠的肾损伤，表明ACE2 对肾脏组织具有保护作用［43］。糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）小鼠模型中ACE2 通过防止肾小球和肾小管间质受损及维持肾脏灌注和超滤而减缓DN进展［44-45］。rhACE2可改善DN小鼠模型的肾脏功能和结构，降低血压和NADPH 氧化酶的活性，减慢 DN 进程［46］。ACE2 内源性激动剂 DIZE 通过ACE2/Ang-（1-7）/MasR 轴来抵抗 DN 进展［42］。目前，Ang II 1型受体（Ang II type 1 receptor，AT1R）阻滞剂和ACE 抑制剂已广泛应用于临床肾脏疾病的治疗，ACE2 的激活治疗能否作为补充治疗或其非劣效性仍需证实。

2.5 其他 除上述疾病外，ACE2 还在其他难治性疾病中发挥着重要作用。ACE2 可延缓糖尿病小鼠模型的进展，减轻多种糖尿病并发症［47-48］。ACE2/Ang-（1-7）/MasR 轴在脑损伤和中风模型中也发挥着有益作用［49-50］。使用 ACE2 内源性激动剂 DIZE 增强脑ACE2 活性可激活磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）/丝苏氨酸蛋白激酶（Akt）通路，从而预防和逆转小鼠的联想识别记忆缺陷并减少与淀粉样蛋白沉积相关的认知功能障碍［51-52］。同时，ACE2/Ang-（1-7）/MasR 轴的激活可以减轻小鼠焦虑行为，可能成为焦虑和抑郁等相关疾病治疗的一项重要策略［53］。ACE2 可与中性氨基酸转运蛋白B0AT1结合，调节肠上皮细胞中色氨酸的摄取，以激活抗菌肽的表达来调节肠道菌群，因此ACE2缺失会影响小肠局部色氨酸稳态，增加结肠炎、肠易激惹综合征等肠道炎症的易感性［54-55］。

3 结语

ACE2 在各个疾病中发挥着独特的作用。研究者已在多种动物疾病模型中开展有关ACE2定位、定量及激活剂的相关研究，现可基于已研究出的ACE2/Ang-（1-7）/MasR 轴激动剂或拮抗剂，开发出更可靠的方法来治疗人类相关疾病。另外，ACE2/Ang-（1-7）/MasR 轴内稳态如何平衡及局部微环境（如葡萄糖代谢、脂肪代谢、胆固醇代谢、炎症等）如何影响 ACE2/Ang-（1-7）/MasR 轴也需进一步研究。对这些问题的深入探索将为ACE2 干预这些难治性疾病提供更有效的策略，为人类疾病开创一个极具创新性和有效性的治疗目标。