复方苦参注射液对原发性肝癌合并肝损伤和癌性疼痛的治疗效果*

曾经章，杨勤，谢汝佳，陆爽，赵雪珂，李璨

(1.贵州医科大学 基础医学院 病理生理学教研室, 贵州 贵阳 550004；2.贵州医科大学附属医院 感染科, 贵州 贵阳 550004)

我国是原发性肝癌高发国家，据统计，原发性肝癌的发病率及死亡率在我国分别位列第4位和第3位[1-2]。由于原发性肝癌发病隐匿、进展迅速、恶性程度高、易发生早期转移，大多数患者早期症状不明显，中晚期患者多合并肝功能损害，表现为乏力、纳差、黄疸等症状，而癌性疼痛是肝癌患者最难以忍受的临床症状之一，在恶性肿瘤晚期患者中疼痛发生率高达 60%～80%[3]。复方苦参注射液目前在临床广泛应用于各类实体肿瘤早中期辅助治疗，并常与手术、放化疗、消融治疗、靶向治疗等多种抗肿瘤治疗手段联合，临床观察具有抗肿瘤疗效，并能改善患者临床症状。因此，本研究收集整理36例原发性肝癌合并肝功能损害及中、重度癌性疼痛的患者治疗过程资料，分析对比应用复方苦参注射液治疗原发性肝癌肝功能损伤及癌性疼痛的疗效，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2017年8月—2018年12月住院的原发性肝癌合并肝功能损害及中、重度癌性疼痛的患者36例，39～66岁，临床诊断符合2017年中华人民共和国国家卫生及计生委员会颁布的《原发性肝癌诊疗规范(2017年版)》[4]的诊断标准。按照随机数字法将病例随机均分为实验组和对照组，其中实验组男10例、女8例，42～65岁、中位年龄56岁；对照组男9例、女9例，39～66岁、中位年龄54岁；入组患者均未进行放疗及化疗，并存在肝功能损伤，患者丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)为正常上限的4～20 ULN，总胆红素(TBIL)为正常上限2～10 ULN，碱性磷酸酶(ALP)、谷氨酰转肽酶(GGT)为正常上限2～5 ULN，凝血酶原活动度40%～60%；入组患者均存在不同程度的肝区癌性疼痛，按疼痛视觉模拟评分法(VAS)评分[5]均>3分。2组原发性肝癌患者的年龄、性别比、治疗前肝功能情况及病情比较，差异无统计学意义，具有可比性。

1.2 方法

实验组静脉滴注还原型谷胱甘肽2.0 g/d(重庆药友制药有限责任公司)、同时静滴复方苦参注射液20 mL/d(山西振东制药股份有限公司)；对照组仅静脉点滴还原型谷胱甘肽2.0 g/d，两组患者连续用药14 d为1疗程；两组患者均服用曲马多缓释胶囊0.1 g/12 h(贵州益康制药有限公司)镇痛治疗，其他对症处理两组相同。

1.3 观察指标

采用全自动生化分析仪每7 d测1次肝功能，包括ALT、AST、TBIL、ALB、ALP及GGT。采用VAS评分观察两组患者治疗前后疼痛情况。疼痛VAS评分标准：0分为无痛；1～3分为轻度疼痛，可忍受；4～6分为中度疼痛，疼痛影响睡眠；7～10分为剧烈疼痛，并且不能入睡。治疗过程中记录两组患者服用曲马多缓释胶囊后常见不良反应口干、嗜睡、头痛和排尿困难等。

1.4 临床疗效评价

1.4.1肝功能 2组患者均根据第7、14天时生化分析仪所测肝功能各项指标数值，与治疗前肝功能进行比较。

1.4.2疼痛缓解率 完全缓解(CR)：疼痛VAS评分减少到0分，完全无疼痛。大部分缓解(QR)：疼痛VAS评分减少>75%，疼痛较前明显减轻，睡眠不受影响。部分缓解(PR)：疼痛VAS评分减少 50%～75%，疼痛较前明显减轻，睡眠不受影响。轻度缓解(MR)：疼痛VAS评分减少0～50%，疼痛较给药前减轻，但是仍明显疼痛。无效(NR)：疼痛与给药前比无减轻，疼痛VAS评分无减少。总有效率=CR率+QR率+PR率[6]。

1.5 统计学分析

2 结果

2.1 肝功能指标

2组患者治疗前肝功能指标ALT、AST、TBIL、ALB、ALP及GGT比较，差异无统计学意义。治疗过程中两组患者肝功能指标较前均有好转：ALT、AST、TBIL在第7、14天与治疗前比较有统计学意义(P<0.05)，ALP在第14天与治疗前比较有统计学意义(P<0.05)，而ALB治疗前后无明显变化，差异无统计学意义。实验组ALT、AST在第7、14天时与对照组同时点比较好转明显，差异有统计学意义(P<0.05)；实验组TBIL、ALP、GGT在第14 天时与对照组同时点比较减轻明显，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组原发性肝癌患者治疗前后的肝功能指标

2.2 VAS评分及疼痛缓解率

实验组在治疗前VAS评分与对照组比较，差异无统计学意义(P>0.05)。经药物治疗后，两组VAS评分均较治疗前明显降低，差异有统计学意义(P<0.05)。与对照组比较，实验组VAS评分降低更为明显，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组原发性肝癌患者治疗前后VAS评分

2.3 疼痛缓解疗效

2组治疗两周后，实验组治疗癌性疼痛有效率明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组治疗后疗效评价[n(%)]

2.4 不良反应发生率

实验组服用曲马多缓释胶囊后，共有5例发生不良反应，其中口干1例、嗜睡1例、头痛2例、排尿困难1例，不良反应发生率为27.78%；对照组有13例发生不良反应，分别为口干2例、嗜睡6例、头痛3例、排尿困难2例，不良反应发生率为72.22%。比较两组服用曲马多缓释胶囊后不良反应发生率，实验组嗜睡发生率明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，口干、头痛、排尿困难等差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

原发性肝癌已证实是肝损伤、肝细胞炎症反应的最常见的进展形式及转归之一[7]。因此肝癌进入中晚期，随着病程的发展，往往出现肝功能异常及相关并发症，而临床上肝癌患者合并肝功能损伤病因常见为以下几种。(1)原发疾病所致肝功能异常：常见为病毒性肝炎，为我国原发性肝癌主要发病原因，在我国多发为HBV、HCV感染，患者如未正规抗病毒治疗，病毒直接损伤或介导机体免疫损伤，均可导致肝功能异常的发生；酒精性肝病(ALD)，在欧美国家，ALD是晚期肝病最常见的病因[8]，我国近年来呈上升趋势，酒精性肝硬化在肝硬化的病因构成比至2003年已上升至24%[9]；非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)，随着生活水平的提高，普通成人患病几率升高，在欧美国家可达20%～33%，而在NAFLD患者中，非酒精性脂肪性肝炎(NASH)发生率可达20%[10]。(2)肝癌细胞浸润：肝细胞癌进入中后期，肝癌细胞生长迅速，逐渐取代正常肝细胞，肝脏失去正常形态及功能，导致肝功能失代偿的出现。(3)药物、毒物、放射性治疗因素：患者进行抗肿瘤治疗，接受放、化疗治疗，引起药物性肝损伤、放射性肝损伤等。因此，原发性肝癌合并肝损伤往往是多种因素、多种病因的综合表现，需针对病因进行分析及采用不同治疗方案。癌性疼痛是中晚期原发性肝癌患者常见及难以忍受的症状之一，由于原发性肝癌早期起病隐匿，部分患者初诊就已出现了轻、中度的癌性疼痛。若得不到有效镇痛治疗，患者生活质量极其低下。目前临床上将强阿片类药物作为治疗中、重度癌痛的首选药物，但由于该类药物在长期使用过程中易产生耐受性依赖性，且其常见不良反应如口干、嗜睡、头痛、排尿困难等，将随着使用时间增加而增多，导致患者依从性降低，因此阿片类药物临床应用有一定限制性。

本研究中使用的药物还原型谷胱甘肽为较为经典的解毒类保肝药物，既往研究表明，其分子中含有巯基，可参与人体内三羧酸循环，并参与糖代谢，激活多种酶，促进肝细胞修复。具有解毒、灭活激素等功能[11]。而复方苦参注射液的主要由白土苓和苦参两种中药合成，其化学成份显示含有多种生物碱类、黄酮类、酚酸类、糖类等成份[12]，具有止血、缓解疼痛、增强人体免疫力、改善造血功能、抑制恶性肿瘤细胞的增殖和转移功效。既往研究发现，复方苦参注射液成份苦参生物碱类主要是通过以下机制发挥抗肿瘤作用：(1)调控肿瘤细胞增殖；(2)诱导肿瘤细胞的分化与凋亡；(3)抑制肿瘤细胞的侵袭与转移；(4)减少肿瘤新生血管的生成；(5)调节肌体免疫力等。而有体外试验证实其能有效抑制包括Hep3B，SMMC-7221、HepG2等多种人肝癌细胞的增殖[13-15]。而近年临床研究发现，复方苦参注射液应用于肝癌、肺癌、结肠癌、乳腺癌等实体肿瘤辅助治疗中有良好疗效[16-22]，且安全性较高，已成为临床常用的一种抗肿瘤治疗辅助药物。

在本研究中发现，经保肝经治疗后，两组患者肝功能均较前有好转，但联合应用复方苦参注射液治疗的实验组患者ALT、AST在7、14 d得到更明显改善，实验组及对照组TBIL、ALP及GGT在治疗14 d时均较治疗前有明显下降，实验组优于对照组。通过本研究观察，复方苦参注射液可以明显协同改善患者肝功能的各项指标，特别是谷丙转氨酶、血清总胆红素及碱性磷酸酶。可能与该药在止血、调节免疫、抑制肿瘤细胞生长等方面功效有关，这与国内其他学者研究结论相似[23-25]。而经镇痛治疗后，两组疼痛VAS评分均降低(P<0.05)，而实验组联合使用复方苦参素注射液，其疼痛VAS评分低于对照组(P<0.05)，疼痛缓解总有效率实验组(83.32%)高于对照组(55.54%)(P<0.05)，且实验组不良发应发生率明显低于对照组(P<0.05)，结合国内既往研究[26-28]，可以认为复方苦参注射液有协同镇痛疗效，并能降低曲马多的不良反应，可以更好地缓解患者疼痛，减轻患者的痛苦，从而对提高患者生活质量及依从性有积极作用。

因此，通过本研究认为，复方苦参注射液具有协同改善原发性肝癌肝功能损伤的功效，对癌性疼痛有一定镇痛作用，能减少曲马多不良反应发生率，具有一定临床应用价值，为临床治疗原发性肝癌患者提供了更良好的治疗方案。