新型炎性指标对冠状动脉疾病的诊断预测价值

范文俊 刘静怡 史 菲 张爱文 司月乔 高秀鑫 孙王乐贤

我国冠状动脉心脏病(coronary artery disease，CAD)的发生率和病死率仍逐年攀升，为中老年人群的首要死亡原因[1]。炎症和脂质代谢异常在斑块破裂和动脉粥样硬化中发挥重要的作用[2, 3]。炎性细胞和免疫细胞，包括中性粒细胞、血小板、单核细胞和淋巴细胞与CAD的发病密切相关[3～5]。已有研究表明，相关指标如中性粒细胞与淋巴细胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio，NLR)、血小板与淋巴细胞比值(platelet to lymphocyte ratio，PLR)、单核细胞与淋巴细胞比值(monocyte to lymphocyte ratio，MLR)、单核细胞与高密度脂蛋白胆固醇比值(monocyte to high-density lipoprotein cholesterol ratio，MHR)对CAD的诊断具有预测价值[6～9]。本研究旨在探讨新型炎性指标系统免疫炎性指数(systemic immune-inflammation index，SII)以及中性粒细胞与高密度脂蛋白胆固醇比值(neutrophil to high-density lipoprotein cholesterol ratio，NHR)对CAD的诊断预测价值。

对象与方法

1.研究对象:连续入选2019年1月～2019年11月于承德医学院附属医院住院，疑似稳定型心绞痛(stable angina pectoris，SAP)、符合纳入标准的患者313例为研究对象，根据冠状动脉CT血管造影(coronary computed tomgraphic angiography，CCTA)结果，将所有研究对象分为SAP组(n=159)和非CAD组(n=154)。同时入选2018年1月～2018年6月于笔者医院心脏内科住院且行经皮冠状动脉介入治疗的ACS患者553例，通过Excel建立数据库，标记1～553例患者的病案号，对应生成随机号553个，然后将随机号从小到大升序排列，取随机号前序159例患者纳入ACS组。CAD组纳入标准：临床诊断为SAP或ACS。临床诊断SAP标准参考2013年欧洲心脏病协会稳定型心绞痛诊疗指南，均接受CCTA检查[10]。CCTA诊断SAP的标准参考2013年欧洲心脏病协会稳定型心绞痛诊疗指南：冠状动脉主干或主要分支任一或多支管腔狭窄≥50%[10]；ACS的分型包括急性 ST 段抬高型心肌梗死(ST-elevation myocardial infarction，STEMI)、急性非 ST 段抬高型心肌梗死(non-ST-elevation myocardial infarction，NSTEMI)和不稳定型心绞痛(unstable angina，UA)。冠状动脉造影诊断CAD的标准为冠状动脉主干或其主要分支管腔狭窄≥50%[11，12]。排除标准：①其他病因导致的胸痛，如主动脉夹层，缩窄性心包炎或肥厚型心肌病等；②结缔组织病合并冠状动脉血管炎；③感染性疾病；④血液系统疾病。该研究已获得笔者医院医学伦理学委员会批准。

2.方法: 临床资料收集，包括一般人口学特征，临床特征，以及检查检验结果等，建立Excel数据库。具体包括基线人口学特征(年龄、性别、身高、体重和体重指数)、经典危险因素(高血压病、2型糖尿病、血脂异常、吸烟史、缺血性脑卒中等)、体格检查资料(入院时收缩压、舒张压)和辅助检查检验(入院时超声心动图、血常规、血脂、血生化、空腹血糖等)。

3.主要危险因素的界定：①高血压病：在未使用降压药物的情况下，静息状态下非同日3次测量血压，收缩压≥140mmHg(1mmHg=0.133kPa)和(或)舒张压≥ 90mmHg，或患者既往诊断高血压史[13]；②血脂异常：血清总胆固醇≥5.2mmol/L、高密度脂蛋白胆固醇<1.0mmol/L、低密度脂蛋白胆固醇≥3.4mmoL/L，或甘油三酯≥1.7mmol/L；或既往确诊血脂异常[14]；③2型糖尿病：糖尿病症状+随机血糖≥11.1mmol/L，或空腹血浆血糖≥7.0mmol/L，或口服葡萄糖耐量试验中2h血糖≥11.1mmol/L[15];④吸烟史: 按 1984年世界卫生组织的标准，即每天吸烟1支以上，持续1年以上；⑤缺血性脑卒中:短暂性脑缺血发作、脑梗死，根据既往住院的病史或入院后确诊为急性脑卒中；⑥ CAD家族史: 患者父母及其他一级亲属曾确诊为CAD。

4.实验室检查：患者入院后次日晨采取空腹血清2ml，笔者医院检验科工作人员统一使用全自动生化分析仪(贝克曼AU 5800)进行血脂等常规生化检测，用全自动血细胞分析仪(希森美康 XE-2100)进行血常规检测，常规每天进行室内质控，确保测量结果的准确，双人核对发布检验报告。SII为血小板计数×中性粒细胞计数/淋巴细胞计数(×109/L)[16]。NHR为中性粒细胞数(×109/L)与高密度脂蛋白胆固醇(mmol/L)比值[3]。

5.CCTA图像采集：所有研究对象均在承德医学院附属医院放射科使用128-MDCT扫描系统进行CCTA检查，放射科医生发送诊断报告。

6.冠状动脉狭窄程度评估：冠状动脉造影目前仍是冠心病诊断金标准,采用 Judkins 法，由心脏内科介入组医生完成。Gensini 评分为目前国际公认的定量评价冠状动脉狭窄程度的方法。赋分原则: 冠状动脉狭窄≤25%记1分，狭窄26%～50%记2分，狭窄51%～75%记4分，狭窄76%～90%记8分，狭窄91%～99%记16分，完全闭塞记32分。每个病变评分乘以系数，依据冠状动脉狭窄部位对心肌供血的重要性，乘以相应权重系数。左主干乘以5，左前降支近段、回旋支近段乘以2.5，左前降支中段乘以1.5，右冠状动脉远段、冠状动脉左前降支动脉的后外侧、第1对角支、回旋支中远段、钝缘支乘以1，其他节段均乘以0.5。各节段冠状动脉狭窄病变的分数总和即为Gensini评分，分值越高表明冠状动脉狭窄程度越重。

结 果

1.CAD组与非CAD组患者的基线特征比较：SAP组男性、体重指数(BMI)≥28kg/m2、入院收缩压≥140mmHg和有吸烟史患者占比，以及高血压病、血脂异常、2型糖尿病和心血管病家族史的发病率均较非CAD组高(P均<0.05)。ACS组男性、入院收缩压≥140mmHg和有吸烟史患者占比均较非CAD组高(P均<0.05，表1)。

2.CAD组与非CAD组外周血细胞计数与炎性标志物的比较：SAP组白细胞和中性粒细胞中位数较

表1 SAP组、ACS组与非CAD组患者的 基线特征 [ n(%) ]

非CAD组高。NHR、MHR、NLR、SII中位数均较非CAD 组高。ACS组白细胞和中性粒细胞中位数较非CAD组高。NHR、NLR、SII中位数均较非CAD组高(P均<0.05，表2)。

表2 SAP组、ACS组与非CAD组外周血细胞计数与炎性标志物的比较

3.CAD患者炎性标志物的ROC曲线分析：SAP组NHR、NLR、SII、MHR的最佳诊断界值分别为4.70×109、3.67、863.19×109、0.31×109，AUC分别为0.691(95% CI：0.630～0.752，P=0.000)、0.638(95% CI：0.576～0.700，P=0.000)、0.630(95% CI：0.568～0.693，P=0.000)、0.570(95% CI：0.503～0.638，P=0.045)。ACS组NHR、NLR、SII的最佳诊断界值分别为6.28×109、4.47、1086.68×109，AUC分别为0.597(95% CI：0.531～0.662，P=0.005)、0.610(95% CI：0.547～0.673，P=0.000)、0.621(95% CI：0.558～0.683，P=0.000，表3)。

4.CAD多重危险因素Logistic分析：以有无SAP为因变量。自变量选择：纳入经单因素筛选P<0.05的变量：性别、有无2型糖尿病、有无高血压病、有无血脂异常、有无SII升高、有无NHR升高、有无NLR升高，采用Forward Conditional模式进入模型，优化拟合SAP二元多因素Logistic回归模型。模型1中，男性、2型糖尿病、高血压病、血脂异常、SII≥863.2×109均为SAP独立危险因素，模型2中，男性、2型糖尿病、高血压病、NHR≥4.70×109均为SAP独立危险因素，模型3中，男性、2型糖尿病、血脂异常、NLR≥3.67均为SAP独立危险因素(表4)。ACS多重危险因素Logistic分析:模型1中，吸烟史、高血压病、SII≥1086.68×109均为ACS独立危险因素，模型2中，吸烟史、高血压病、NHR≥6.28×109均为ACS独立危险因素，模型3中，吸烟史、高血压病、NLR≥4.47均为ACS独立危险因素(表5)。

表3 SAP患者血液炎性标志物的ROC曲线分析

表4 SAP危险因素Logistic回归分析

表5 ACS危险因素Logistic分析

5.ACS组Gensini评分与炎性指标的相关性分析：NHR、SII、NLR与Gensini评分均呈正相关(P均<0.05，表6)。

表6 ACS组Gensini评分与炎性指标的相关性分析

讨 论

本研究发现，SII≥863.2×109和NHR≥4.70×109均为SAP患病的独立危险因素，且有诊断预测价值，其ROC曲线下面积分别为0.630和0.691。ACS组NHR≥6.28×109、SII≥1086.68×109的ROC曲线下面积分别为0.597和0.621。SII≥1086.68×109、NHR≥6.28×109均为ACS患病的独立危险因素。SII、NHR在临床上易于检测且价格低廉，有望成为CAD临床辅助诊断的新型炎性标志物。

SII是由Hu等[16]首次提出，综合外周血血小板、中性粒细胞、淋巴细胞计数的指标。中性粒细胞参与冠状动脉粥样硬化的免疫炎性反应，其数量增多与不良心血管事件相关[3]。中性粒细胞胞外诱捕网是指中性粒细胞受到刺激时释放到胞外的一种网状结构，能够激活炎性细胞并释放多种炎性介质，引起内皮细胞功能紊乱，进而促进动脉粥样硬化不稳定斑块的形成和破裂，血栓形成导致动脉管腔狭窄，增加心肌梗死的风险[17, 18]。血小板是引发血栓形成的重要介质，其与冠状动脉血栓的发生和发展有关，活化的血小板可引起内皮细胞和白细胞释放炎性介质，进而引起单核细胞黏附和迁移，加速动脉硬化发展[19, 20]。淋巴细胞可以控制炎症，动脉粥样斑块病变中可见淋巴细胞凋亡[18～20]。因此，中性粒细胞和血小板的增多以及淋巴细胞的减少引起SII的升高，这可能与炎症活动的增强有关。本研究发现，CAD组SII水平较非CAD组高，SII≥863.2×109是SAP的独立危险因素，其OR值为3.923，高于经典危险因素如2型糖尿病、高血压病、血脂异常。SII≥1086.68×109为ACS患病的独立危险因素且与Gensini评分呈正相关。有研究发现，SII可作为经皮冠状动脉介入治疗后CAD患者预后的预测指标，高SII与不良心血管事件独立相关[21]。

CAD的确切病因至今未明，冠状动脉粥样硬化学说被普遍认可，其中，内皮功能异常、冠脉粥样斑块形成与炎症氧化应激等是CAD的主要致病因素。SII能反映机体的全身免疫炎症状态，而NHR是一项包含中性粒细胞和高密度脂蛋白胆固醇的新颖指标。高密度脂蛋白胆固醇可调控巨噬细胞的迁移，去除氧化的低密度脂蛋白胆固醇，还能抑制内皮黏附分子的表达，防止单核细胞向动脉壁募集[3, 22]。高密度脂蛋白胆固醇可抑制炎症和氧化应激，是动脉粥样硬化和炎症的重要保护因子。高密度脂蛋白胆固醇水平降低与CAD患者预后不良独立相关[3, 9]。本研究发现，NHR≥4.70×109为SAP独立危险因素，其OR值为2.872，高于经典危险因素如2型糖尿病、高血压病。CAD组NHR水平较非CAD组高。NHR≥6.28×109为ACS患病的独立危险因素且NHR与Gensini评分呈正相关。有研究表明，NHR是代谢综合征的有力预测因子，NHR与冠脉病变程度呈正相关，是老年急性心肌梗死患者不良预后的有效预测因素，与本研究结论一致[3，22]。因此，中性粒细胞数目增多和(或)高密度脂蛋白胆固醇水平降低均可引起NHR升高，NHR是反映机体的炎症状态和脂质代谢异常的指标。

本研究还将SII、NHR与NLR、MHR等炎性指标进行了对比。“致炎因素”中性粒细胞计数、血小板计数、单核细胞计数等的升高， “抗炎因素”高密度脂蛋白胆固醇等的降低，以及其衍生的炎性指标如NLR、MHR等的升高，均提示人体处于较高的炎症负荷状态。本研究发现，SAP组NHR、SII、MHR、NLR均较非CAD 组高。NHR对SAP具有最高的诊断预测价值，SII、NLR对SAP的诊断价值相近。SAP的多重危险因素Logistic回归模型中，SII≥863.2×109、NHR≥4.70×109、NLR≥3.67在逐一拟合的模型中的致病风险均高于经典临床危险因素。ACS组NHR、SII、NLR均较非CAD 组高。SII对ACS具有最高的诊断预测价值。因此，SII、NHR可能成为CAD诊断的重要预测指标。

综上所述，SII升高和NHR升高均为CAD的独立危险因素。SII、NHR有望成为临床诊断CAD的新型炎性标志物。本研究为单中心回顾性研究，样本量较小，有一定的局限性。今后将开展多中心、大样本量的流行病学调查，从而获取SII、NHR对CAD的诊断价值。