SAPHO综合征耳鼻咽喉表现的临床研究

王 轶 栾 岚 赵 杨 奥登苏日塔 王 希 李 忱 张 文 高志强

SAPHO(synovitis, acne, pustulosis, hyperostosis and osteitis)即滑膜炎、痤疮、脓疱病、骨肥厚、骨炎为表现的临床综合征[1]。系罕见病之一，目前病因、病理机制不清，亦缺乏统一有效的治疗方法。SAPHO主要累及骨-关节与皮肤，既往对骨-关节、皮肤病损以及内科治疗效果的报道较多，对其在耳鼻咽喉的表现鲜有报道。本研究报道135例SAPHO患者耳鼻咽喉的表现以及53例难治性SAPHO扁桃体切除术后SAPHO病情变化情况，结合文献复习讨论SAPHO可能的病因及治疗方法。

对象与方法

1.研究对象：入组标准：2015年1月～2020年5月对经笔者医院确诊的SAPHO患者随机进行耳鼻咽喉横断面观察。采用SAPHO诊断标准[1]：①多灶性骨髓炎，伴或不伴皮损; ②急、慢性无菌性关节炎，伴脓疱性银屑病、掌跖脓疱病或痤疮; ③无菌性骨炎伴一种特征性的皮损。满足3项中1项即可诊断为SAPHO。排除标准：①感染性骨炎；②骨肿瘤；③非炎性骨硬化性病变。

2.记录骨痛及全身皮损评分：(1)骨痛按照视觉模拟评分(visual analog scale，VAS)，无骨痛为0分，剧烈难以忍受的骨痛为10分，给予0～10分。(2)皮损包括单独的掌跖脓疱病、寻常型银屑病、严重痤疮或几种皮损同时存在。根据皮损面积和严重程度统一采用SSS(skin severity score)主观评分，最重为10分，无皮损为0分。

3.耳鼻咽喉症状与专科检查：记录耳鼻咽喉主观症状与客观检查包括专科体检、纤维鼻咽喉镜检查、听力、鼻窦CT。(1)耳-听力：①耳部症状记录：耳郭/耳道皮损、结痂、溢液、耳鸣、耳闷、主观听力减退、眩晕；②耳部检查记录：耳郭/耳道脓疱疹、脓性渗出、鼓膜充血、鼓室积液；③听力检测：包括纯音测听和声导抗检查，根据500Hz、1000Hz、2000Hz、4000Hz平均气、骨导听阈为听力减退分型分级。(2)鼻-鼻窦：①鼻部症状记录：外鼻/鼻阈皮损、鼻痒、喷嚏、鼻阻、流涕、嗅觉；②鼻部检查记录：外鼻、鼻阈皮损，鼻腔充血、鼻甲肿大、异常分泌物，鼻腔新生物/鼻息肉；③其他辅助检查：鼻窦CT扫描协助诊断鼻-鼻窦病变。(3)咽喉：①症状记录：咽痛、咽干、咽异物感、声音嘶哑、慢性扁桃体炎(扁桃体炎反复发作、扁桃体炎发作伴皮损、骨痛加重或耳闷、耳鸣加重、扁桃体周围炎或扁桃体周围脓肿史、扁桃体结石、口臭、扁桃体肥大Ⅱ～Ⅲ度影响呼吸)；②检查记录：口咽、鼻咽、下咽与喉的充血，特别是扁桃体的大小、充血、溃疡、水肿、分泌物、新生物。

结 果

入组SAPHO患者135例，其中男性27例，女性108例，男女性别比为1∶4。患者年龄8～69岁，平均年龄为39±11岁，平均发病年龄为34±11岁(3～59岁)，病程0.2～22.0年。除1例患者在发病1周内确诊，其余患者均经3家以上医院、几年后确诊，误诊率99%，最长误诊15年，皮损和骨痛发病相距最长者14年。135例SAPHO患者基本情况：(1)皮损：单纯掌跖脓疱病121例(89.6%)，单纯严重痤疮1例(0.7%)，单纯寻常型银屑病2例(1.5%)，掌跖脓疱病+严重痤疮6例(4.4%)，掌跖脓疱病+寻常型银屑病5例(3.7%)。平均皮损面积与严重程度评分为5.6±2.4分。(2)骨-关节病变：前胸壁101例(74.8%)，脊柱34例(25.2%)，骶髂关节+骨盆20例(14.8%)，四肢7例(5.2%)，颌骨4例(3.0%)。平均骨痛VAS为6±4分。(3)实验室检查：HLA-B27阳性率为5.1%(4/79)，RF阳性率为5.9%(4/68)， ANA阳性率为2.3%(2/86)，ANCA阳性率为0(0/38)，ENA、anti-SSA、anti-SSB、anti Jo-1、anti Scl-70阳性率均为0(0/3)，IL-6升高占34.1%(15/44)，TNF-α升高占72.2%(26例)。

135例SAPHO患者的耳鼻咽喉表现如下：(1)耳部：耳郭/耳道脓疱疹、溢液、结痂22例 (16.3%)，化脓性外耳道炎8例 (5.9%)，耳闷、耳鸣、眩晕26例(19.3%)。检查可见耳郭/耳道脓疱疹、渗出、结痂22例(16.3%)，耳道脓性分泌物8例(5.9%)，中耳炎(鼓膜充血或鼓室积液)27例(20.0%)，轻度传导性聋7例(5.2%)，轻度感音神经性聋8例(5.9%)，未见鼓膜穿孔。(2)鼻部：鼻症状表现间断鼻阻和过敏性鼻炎症状者11例(16.3%)，检查发现鼻腔炎症22例(8.1%)，外鼻、鼻阈脓疱疹1例(0.7%)，鼻息肉1例(0.7%)，未见嗅觉障碍。CT检查发现化脓性鼻窦炎1例(0.7%)，轻微鼻窦炎(鼻窦黏膜增厚或黏膜下囊肿)21例(15.6%)。(3)咽喉：咽干/口臭11例(8.1%)，咽异物感19例(14.1%)，咽痛35例(25.9%)，声嘶3例(2.2%)，咽喉溃疡1例(0.7%)，检查发现鼻咽炎38例(28.1%)，腺样体肥大5例(3.7%)，扁桃体肥大Ⅱ～Ⅲ度2例(1.5%)。慢性扁桃体炎表现反复咽痛伴皮损/骨痛加重，或有反复扁桃体炎发作病史，或扁桃体周围炎/扁桃体周围脓肿史65例(48.1%)，但是成人患者扁桃体炎急性发作时很少发热，检查可见扁桃体Ⅰ度或Ⅱ度，充血、隐窝可见结石、豆渣样分泌物。扁桃体肥大Ⅱ～Ⅲ度影响呼吸者仅2例(1.5%)，咽喉黏膜慢性充血72例(53.3%)，声带小结/息肉/水肿6例(4.4%)。

经药物治疗无法控制皮损、骨痛且合并慢性扁桃体炎患者进行扁桃体切除术，术后使用抗生素1周，停用全部术前治疗SAPHO的药物。观察扁桃体切除术≥3个月的53例难治性SAPHO患者，发现手术对外耳、中耳炎症效果显著，术后3个月内全部患者耳郭、耳道皮肤痊愈。除1例传导性聋听力恢复欠佳，其余6例传导性听力减退者听力恢复正常，耳闷消失。感音神经性聋均为轻度，术前患者无主观感觉听力障碍，术后听力也无明显改变。

扁桃体术后骨痛、皮损改善显著。本研究53例扁桃体切除术患者，术后随诊12个月时，皮损、骨痛消失率分别为57%和77%。术后3个月内皮损、骨痛加重发生率分别为27%和16%，3个月后症状逐渐减轻。扁桃体切除术后SAPHO病情变化见表1，全身骨扫描显像见图1，双侧掌跖脓疱病皮损见图2。

表1 53例SAPHO患者扁桃体切除术前、术后皮损、骨痛变化情况[n(%)]

图1 SAPHO患者全身骨扫描显像 前胸壁病变区异常放射性浓聚，呈现典型的“牛头征”

图2 掌跖脓疱病术前及术后对比 A.扁桃体切除术前双手掌皮损；B.扁桃体切除术后 4个月时双侧手掌皮损消失

讨 论

1987年Chamot等[2]总结了85例具有滑膜炎、痤疮、脓疱病、骨肥厚、骨炎临床表现以及影像学特点，首次使用了SAPHO一词。SAPHO系罕见病，发生率低于1/10000[3]。在女性、中青年中发生率较高[4]。本研究中男女性别比为1∶4，平均发病年龄为34岁，与文献报道一致。

SAPHO主要是骨-关节与皮肤受累。皮损包括掌跖脓疱病、严重痤疮、寻常性银屑病、毛囊闭锁三联征及甲病变[5，6]。骨-关节症状主要为前胸壁、脊柱、骨盆、骶髂、下颌骨的肿痛，进展缓慢。影像学表现为慢性骨质增生和骨炎。MRI可显示骨-关节病变的活动性，CT可发现骨炎、骨质增生。99mTc-MDP全身骨扫描能够显示无症状的骨病变，对本病的敏感度高，优于CT和MRI[7]。前胸壁病变区异常放射性浓聚在骨扫描呈现典型的“牛头征” (图1)。骨-关节病变与皮损同时出现时诊断SAPHO较易。然而由于患者年龄不同、疾病阶段不同其临床表现多样，有时仅有无菌性骨炎，皮损延后出现或无皮损，诊断困难[8]。且临床及影像学表现与其他疾病如感染性椎间盘炎、血清学阴性的强直性脊柱炎和银屑病关节炎有相似之处[9]。此外本病的罕见性使医生对疾病认识不足等因素，使本病经常被误诊。有时骨活检有利于无皮损患者的诊断以及本病与骨肿瘤、肉芽肿性骨病变的鉴别诊断[5]。本研究中99%患者曾经误诊，最长误诊15年，皮损和骨痛间隔最长14年。4例因胸骨/单侧下颌骨/髋骨肿痛，外院怀疑骨肿瘤进行手术或活检。

SAPHO病因与发病机制尚不明确，有遗传、感染、免疫功能异常或自身炎症性疾病等假说。本病有家族聚集的病例报道，但未发现特定基因突变[10]。本研究有姐妹和母女患病，支持本病可能与遗传有关或具有遗传易感性。有研究报道，在患者受累的骨关节分离出痤疮丙酸杆菌，提出痤疮丙酸杆菌或某种病原体感染在具有遗传易感性的个体诱发了反应性骨炎的假说[11]。但是多数患者受累的皮肤、骨组织细菌培养阴性，抗生素仅对一部分患者有效，停药后疾病复发，本研究中有4例骨细菌和厌氧菌培养均阴性，不支持感染性骨炎的假说[12]。有研究者提出本病为皮肤的病原微生物与正常骨-关节分子结构相似而发生的自身免疫反应性疾病的假说[13]。另有研究报道ANA阳性率为15.5%，抗SSA阳性率为2.3%，未发现anti-dsDNA、ANCA或RF阳性，而其他研究者并未检测到自身抗体，说明自身免疫反应不能完全解释本病的机制[14，15]。还有研究提出SAPHO系与免疫反应相关的自身炎症性疾病[16]。患者外周血Th17 细胞增多，促炎性细胞因子如IL-17、IL-8和TNF-α升高[17，18]。本研究发现，TNF-α升高者占72%，IL-6升高者占34%，而ANA(2.3%)、HLA-B27(5.1%)、RF(5.9%)阳性率低，与一般人群相近，ANCA、ENA、抗Jo-1、抗Scl-70、anti-SSA、anti-SSB均阴性，更支持炎性反应的假说。

目前尚无SAPHO治疗指南，仍为经验性治疗。一线药为非甾体类抗炎镇痛药，效果不理想。二线药有糖皮质激素、抗生素、免疫抑制剂、双磷酸盐等。激素长期用不良反应大，停药后皮损和骨痛易复发。痤疮丙酸杆菌感染可以使用抗生素，少数患者有效，抗生素减停后病情易反复。双磷酸盐可抑制破骨细胞活性，减缓骨吸收，缓解骨炎，骨痛效果较好，对皮损无效。免疫抑制剂对皮损骨痛有一定的疗效。对一、二线药物治疗失败时，抗肿瘤坏死因子α(antiTNF-α)受体拮抗剂作为三线药物，对皮损、骨-关节病变能迅速缓解症状，并且长期应用能改善骨损害，但可引起部分患者皮损加重和感染[19～21]。抗肿瘤坏死因子α无效者，也可以使用IL-1受体拮抗剂，但目前我国尚无IL-1受体拮抗剂上市[22]。骨痛、皮损严重者生活无法自理，对于药物治疗难以控制的少数难治性患者，亟待寻找新方法缓解病痛。

本研究报道了单中心横断面研究SAPHO综合征在耳鼻咽喉的表现，发现耳鼻咽喉的炎症表现突出。耳郭/耳道皮肤脓疱疹、中耳炎、鼻-鼻窦炎发生率低于20%，慢性咽喉炎、扁桃体炎发生率高达50%左右。对于难治性的53例SAPHO并发慢性扁桃体炎者进行双侧扁桃体切除术，术后第1周使用抗生素，停用全部术前治疗SAPHO的药物。术后3个月分别有1/6和1/3患者皮损、骨痛消失，1年时皮损、骨痛消失患者分别为57%和77%。症状减轻80%以上的比例更高，这些患者术前在内科用药情况下皮损、骨痛持续存在。由此推测慢性扁桃体炎或其病原微生物可能参与本病的发生、发展。这一推测有待于开展更多病例、更长时间的临床与实验室观察。术后耳部皮损、溢液迅速减轻、消失，3个月时痊愈率100%，较掌跖皮损和骨痛恢复快。鼻炎、中耳炎、传导性听力减退在扁桃体切除术后也逐渐恢复，说明扁桃体与鼻腔鼻窦同属上呼吸道起始部位，呼吸道黏膜有延续性，慢性扁桃体炎可以并发鼻-鼻窦炎症、鼻咽炎，引起耳咽管功能障碍，出现中耳炎、传导性聋。扁桃体切除术后，咽炎、鼻-鼻窦炎、鼻咽炎减轻、耳咽管功能恢复，中耳炎和传导性聋是可逆的。

虽然文献上尚无SAPHO与扁桃体炎相关性的报道，但已知掌跖脓疱病、银屑病是扁桃体相关性疾病[23,24]。掌跖脓疱病是扁桃体炎诱导的自身免疫/炎症综合征，扁桃体切除术能够治愈或改善掌跖脓疱病的皮损[23]。银屑病是T细胞介导为主的慢性皮肤疾病，其加重与扁桃体链球菌感染关系密切，炎症刺激扁桃体产生活化的T细胞与链球菌M蛋白、皮肤角蛋白抗原决定簇的交叉反应引起银屑病皮损。扁桃体切除术后2年银屑病PASI评分降低30%～90%者达到86%，也证明扁桃体炎对银屑病发病的作用[24]。扁桃体切除术后银屑病的改善可能与扁桃体切除后皮肤归巢T细胞减少有关。

本研究发现SAPHO患者扁桃体炎、咽喉炎发生率高达50%左右。主要表现为咽干、咽异物感、口臭、咽痛，检查可发现扁桃体急/慢性充血、脓性分泌物、豆渣样分泌物、结石。值得注意的是成人急性扁桃体炎发作时，很少发热，咽痛和全身症状不如儿童期明显，有些患者扁桃体小，不易观察，需要拉开舌腭弓才得以窥及。因此SAPHO患者应该认真询问咽干、异物感、口臭、咽痛病史，仔细检查扁桃体。扁桃体切除术对皮损、骨痛控制效果好，并且手术1周后患者停用SAPHO治疗药物，提示可以从扁桃体炎入手寻找SAPHO的病因，从而找到治疗的途径。建议皮肤科、骨科、免疫科、耳鼻咽喉科多科协作治疗SAPHO，可以取得更好的治疗效果。

由于目前仅观察到扁桃体切除术治愈或显著改善SAPHO症状的现象，对于致病机制的阐明有待于进一步开展细菌培养、免疫学的研究来予以证实。笔者医院SAPHO多科协作团队正在开展病因学研究。

综上所述，通过单中心队列横断面研究发现SAPHO患者耳、鼻炎症轻微，但是慢性扁桃体炎、咽喉炎发生率高。难治性SAPHO患者扁桃体切除术后随访1年时，皮损和骨痛消失率60%，提出扁桃体炎可能为SAPHO的病因之一的假说，需要开展深入研究予以证实。