狼疮肾炎患者血清D-二聚体水平与疾病活动度及肾损害的关系

柯心雨 杨定平

系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)是我国常见的、好发于育龄期女性的系统性自身免疫性疾病。肾脏是SLE最常累及的器官，近一半的SLE患者起病初即有狼疮肾炎(lupus nephritis,LN)表现，肾活检显示肾脏受累超过90%，出现LN提示患者预后不良[1,2]。D-二聚体是纤维蛋白经纤溶酶降解后的产物，在各种血栓事件中显著升高，是反映体内血栓形成和(或)纤溶功能亢进的常用指标。研究发现，SLE患者体内存在凝血异常及纤溶障碍，SLE患者血清D-二聚体升高，且D-二聚体升高与疾病活动以及出现肾损害相关[3,4]。然而D-二聚体升高对LN患者的意义及其对疾病的影响并不清楚。本研究旨在探讨血清D-二聚体水平与LN疾病活动和肾损害之间的关系。

对象与方法

1.研究对象：纳入2017年1月～2019年12月在武汉大学人民医院肾内科首诊并经肾穿刺活检确诊为LN的患者103例。入选患者符合1997年美国风湿病学会(ACR)修订的SLE诊断标准，诊断LN需满足至少1项:①24h尿蛋白定量≥0.5g，或随机尿检查尿蛋白+++；②红细胞、血红蛋白、颗粒管型或混合管型；③活动性尿沉渣(尿白细胞>5个/HPF，尿红细胞>5个/HPF，需除外尿路感染)或细胞管型(仅限于红细胞或白细胞管型)[5]。肾活组织检查可进一步明确诊断。本研究纳入的LN患者均接受超声引导下经皮肾穿刺活检术，肾活检标本由专业病理医师阅片，病理分型依据2003年国际肾脏病学会/肾脏病理学会(ISN/RPS)LN分型标准。排除标准:①既往有糖尿病、高血压、慢性肾脏病史或合并有其他自身免疫性疾病；②合并血栓性疾病、血液系统疾病、严重肝病、严重感染、恶性肿瘤；③近期服用影响凝血功能的药物或处于对凝血指标有明显影响的状态如长期卧床、妊娠等；④临床、病理资料不完整。本研究已通过武汉大学人民医院医学伦理学委员会审批。

2.研究方法：收集患者一般资料及血生化、自身抗体谱、体液免疫功能、24h尿蛋白定量等实验室检查资料，根据MDRD公式计算预估肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)。按照SLE疾病活动性指数(SLE disease activity index,SLEDAI)评分标准对入选患者进行狼疮活动评分，将患者分为活动组(SLEDAI评分≥10分)和稳定组(SLEDAI评分<10分)。根据eGFR将患者分为肾功能正常组[eGFR≥90ml/(min·1.73m2)]、轻度损害组[60ml/(min·1.73m2)≤eGFR<90ml/(min·1.73m2)]、重度损害组[eGFR<60ml/(min·1.73m2)]。根据24h尿蛋白定量结果将患者分为轻度蛋白尿组(UTP<0.5g/d)、中度蛋白尿组(0.5g/d≤UTP<4.0g/d)、重度蛋白尿组(UTP≥4.0g/d)。按照笔者医院检验科D-二聚体检验标准，将患者分为D-二聚体正常组(D-二聚体≤0.55mg/L)和D-二聚体升高组(D-二聚体>0.55mg/L)。

结 果

1.一般资料：103例LN患者中，男性18例(17.5%)，女性85例(82.5%)，平均年龄为37.4±13.6岁，病程0～240个月(中位数1.5个月)，血清D-二聚体0.11～16.33mg/L(中位数1.58mg/L)。根据SLEDAI评分分为LN稳定组29例(28.2%)和LN活动组74例(71.8%)。根据eGFR分为肾功能正常组61例(59.2%)、轻度损害组17例(16.5%)、重度损害组25例(24.3%)。根据蛋白尿程度分为轻度蛋白尿组8例(7.8%)、中度蛋白尿组52例(50.5%)、重度蛋白尿组43例(41.7%)。按病理类型分为Ⅰ型7例(6.8%)、Ⅱ型8例(7.8%)、Ⅲ型16例(15.5%)、Ⅲ+Ⅴ型6例(5.8%)、Ⅳ型28例(27.2%)、Ⅳ+Ⅴ型17例(16.5%)、Ⅴ型21例(20.4%)。根据血清D-二聚体水平将患者分为D-二聚体正常组25例(24.3%)和D-二聚体升高组78例(75.7%)。

2.组间资料比较:(1)各组间血清D-二聚体水平比较：LN活动组血清D-二聚体水平高于LN稳定组(P<0.01)。Ⅳ型LN患者的血清D-二聚体水平高于Ⅴ型(P<0.05)；其他各病理类型间血清D-二聚体比较差异无统计学意义(P>0.05)。肾功能重度损害组D-二聚体高于肾功能正常组、轻度损害组(P均<0.05)。不同程度蛋白尿患者组间D-二聚体比较差异无统计学意义(P>0.05)，详见表1。(2)D-二聚体正常组与D-二聚体升高组间临床资料的比较：与D-二聚体正常组比较，D-二聚体升高组血肌酐、SLEDAI评分均较高(P均<0.05)，病程、血浆白蛋白、eGFR、血红蛋白、血小板、补体C3、C4水平均较低(P均<0.05)，详见表2。

表1 狼疮肾炎患者各组间血清D-二聚体 水平比较[M(Q1,Q3)]

3.血清D-二聚体与SLEDAI评分及部分实验室指标的相关性分析：Spearman相关分析结果提示，血清D-二聚体水平与血肌酐、SLEDAI评分呈正相关(P均<0.05)，与白蛋白、eGFR、血红蛋白、血小板、补体C3、C4、C1q水平呈负相关(P均<0.05)，与血尿酸、甘油三酯、总胆固醇、尿素氮、24h尿蛋白定量均无相关性(P均>0.05)，详见表3、图1。

4.血清D-二聚体与临床指标的多重线性回归分析：将病程、SLEDAI评分、血白蛋白、胆固醇、肌酐、尿素氮、eGFR、血红蛋白、血小板、C3、C4水平等采用逐步回归法纳入多重线性回归分析模型，补体C3、血红蛋白是血清D-二聚体水平的独立影响因素(R2=0.12,F=6.791，P=0.002)，详见表4。

讨 论

SLE是多系统损伤的自身免疫性疾病，肾脏是最常受累的实质性器官。SLE及LN患者血液呈高凝状态，SLE患者血栓事件发生率较一般人群高25～50倍[6]。导致患者易栓倾向的因素主要包括抗磷脂抗体(anti-phospholipid antibody,APL)、炎症活动和凝血系统激活、纤溶功能异常、中性粒细胞胞外诱捕网(neutrophil extracellular traps,NETs)和血凝块收缩异常等[7, 8]。即使无明显临床证据提示血栓形成，SLE患者体内也存在纤维蛋白快速形成与降解的异常状态。D-二聚体是纤维蛋白经纤溶酶降解后的产物，是反映机体凝血系统激活及纤溶亢进的敏感指标。D-二聚体升高与肾脏疾病密切相关，如1型糖尿病肾病(diabetic nephropathy,DN)患者血D-二聚体升高且几乎与所有肾损伤标志物有很好相关性[9]。D-二聚体在多种自身免疫性疾病升高且可应用于类风湿性关节炎等疾病的辅助诊断[10]。研究表明SLE患者体内存在高水平D-二聚体，对疾病反复活动的SLE患者进行随访发现，D-二聚体水平在血栓形成前几个月就会升高，监测D-二聚体水平可以预测血栓形成风险[11]。有研究认为凝血系统与补体系统通过炎性介质间接相互作用，D-二聚体可以较好反映凝血系统激活状态，联合应用D-二聚体和补体C4可以有效评估狼疮活动[12]。活动期LN患者尿液中的D-二聚体等凝血、纤溶分子水平高于非活动期LN患者和健康人群，其水平升高与全身以及肾脏疾病活动均相关[13]。本研究结果显示，活动组较稳定组LN患者血D-二聚体水平更高，D-二聚体升高组与D-二聚体正常组患者比较，病程较短，SLEDAI评分更高，反映SLE活动的指标如血红蛋白、血小板、补体C3、C4水平更低，且D-二聚体与SLEDAI评分呈正相关，与血红蛋白、血小板、补体C3、C4、C1q水平呈负相关，与以往研究一致[14]。本研究发现Ⅳ型LN患者血D-二聚体水平高于Ⅴ型，可能与Ⅵ型LN肾小球微血栓发生率较高有关[15]。

表2 D-二聚体正常组与D-二聚体升高组间临床资料的比较

表3 103例狼疮肾炎患者血D-二聚体水平与临床指标的Spearman相关分析结果

图1 血清D-二聚体水平与狼疮肾炎患者部分临床指标的Spearman相关分析 A.血红蛋白；B.血小板；C.补体 C3；D.SLEDAI 评分

表4 狼疮肾炎患者血清D-二聚体水平与临床 指标的多重线性回归分析结果

LN患者D-二聚体升高表明患者内皮损伤和凝血系统激活，与疾病活动导致血管炎症有关[16]，肾小球内皮损伤造成滤过屏障受损、肾功能下降；肾小球滤过功能下降还引起内皮功能障碍和血管性血友病因子(von willebrand factor,vWF)释放，促进血小板黏附和聚集，导致微血栓形成和D-二聚体升高[17]。本研究表明肾功能重度损害组较肾功能正常组、轻度损害组D-二聚体水平升高更明显。与D-二聚体正常组比较，D-二聚体升高组患者血肌酐更高，血白蛋白、eGFR水平均较低。D-二聚体水平与血肌酐呈正相关，与血白蛋白、eGFR水平呈负相关。LN以肾病综合征为表现的患者容易发生血栓并发症，主要原因为抗凝因子丢失、肝脏合成凝血因子增多以及血液浓缩、高脂血症等[18]。本研究发现血D-二聚体与尿蛋白水平无相关性，可能是因为尿蛋白水平与肾脏足细胞损伤有关,随着足细胞或基膜损伤加重，尿蛋白增加[19]。而D-二聚体升高反映内皮损伤引起的高凝状态，受血脂水平、血容量状态等因素影响，两者虽然都与狼疮活动有关，却无直接关联，这需要大样本数据以及更详实的病理资料证实。多重线性回归分析结果表明D-二聚体的独立影响因素为补体C3和血红蛋白。此外，血清D-二聚体的影响因素还包括受检者疾病状态、类风湿因子、胆红素和血脂等[20]。

综上所述，血清D-二聚体升高对于LN的意义不仅在于提示血栓形成风险，还可能意味着疾病活动和肾功能损害加重。血清D-二聚体可以作为监测LN疾病活动及肾损害加重的指标，对于LN患者出现的D-二聚体升高应当引起重视，需要在排除其他干扰因素后及时干预，以减轻血栓形成或狼疮活动造成的器官损害。