经皮激光消融对甲状腺乳头状癌术后颈部转移性淋巴结的疗效：前瞻性队列研究

张 璐，周 伟，彭 艳，詹维伟

上海交通大学医学院附属瑞金医院超声医学科，上海 200025

甲状腺乳头状癌(papillary thyroid carcinoma，PTC)是分化型甲状腺癌最常见的病理类型，多数患者经手术治疗后可痊愈，但术后复发风险仍高达30%[1]。一旦发现复发病灶或转移性淋巴结(metastatic lymph nodes,MLNs)，通常需再次手术治疗。但初次手术导致的颈部解剖结构改变、瘢痕形成，显著增加了再次手术时甲状旁腺及喉返神经损伤、瘢痕挛缩的风险[2]。近年来，超声引导下的微创治疗技术日益成熟，不仅可减少手术并发症，也利于患者接受重复治疗[3]。其常用的微创治疗手段包括经皮无水乙醇注射[4-5]、经皮激光消融(percutaneous laser ablation，PLA)[6-10]、射频消融[11-13]和微波消融[14]，其中PLA具有精确性高、创伤小的优势，且术后可通过二维超声、超声造影(contrast-enhanced ultrasound，CEUS)和血清甲状腺球蛋白(thyroglobulin，Tg)检测评估疗效,近年逐渐用于甲状腺癌术后颈部MLNs的治疗[6-8,10]。本研究主要观察并评估超声引导下PLA对PTC术后颈部MLNs的治疗效果。

1 对象与方法

1.1 研究对象

本研究为前瞻性队列研究。连续收集并分析2014年1月至2016年9月因PTC术后复发于上海交通大学医学院附属瑞金医院超声医学科接受PLA治疗的患者临床资料。

纳入标准：(1)既往接受双侧甲状腺全切及中央组淋巴结清扫术者；(2)所有淋巴结经细针抽吸活检(fine needle aspiration biopsy，FNAB)证实为PTC来源转移；(3)颈部单区域 ≤3个病灶且无远处转移；(4)淋巴结最大径<2 cm；(5)转移病灶无粗钙化；(6)不适合再次手术或强烈要求微创治疗者；(7)术后进行至少1次131I治疗者，且131I全身扫描显示转移灶不摄取放射性碘。

排除标准：术后CEUS、二维超声检查或随访信息缺失者。

本研究已通过上海交通大学医学院附属瑞金医院伦理审查委员会审批[审批号：(2020)临伦审第(70)号]。

1.2 方法

1.2.1 PLA术前评估和准备

完善相关术前检查，服用抗血小板药物或抗凝血药物者在PLA治疗前停药1～2周。应用意大利百胜公司Mylab 90 and Mylab Twice实时多普勒超声诊断仪采集MLNs数据。对所有MLNs进行灰阶、彩色多普勒及弹性成像超声检查，同时全面扫查颈部，确保无其他明显转移病灶。所有超声检查由两位具有5年以上甲状腺超声诊断经验的医师完成，采用二维超声评估MLNs的大小、位置、数量、特征、血供及毗邻关系，并设计最佳消融方案及进针途径。在2个相互垂直的切面分别测量淋巴结的长径、短径、厚径并计算淋巴结体积(V):V=πabc/6(a、b、c分别为长径、短径和厚径)。采用CEUS评估MLNs病灶灌注模式、灌注表现。造影剂灌注模式包括从中央到周边、周边到中央和混合方式(造影剂同时从中央和周边进入)，灌注表现分为均匀和不均匀灌注。

1.2.2 PLA过程

术前于患者手背留置静脉导管针，用于注射造影剂及紧急情况下用药。激光消融设备为意大利百胜公司EchoLaser X4型激光消融治疗仪，发射Nd:YAG激光，波长1064 nm，激光光纤直径300 μm。经皮消融区域常规消毒，消毒范围以靶目标为圆心直径约30 cm的区域。2%利多卡因局麻后，在超声引导下将生理盐水作为隔离液注入甲状腺与周边组织间隙以隔离保护重要神经和血管。将21G套管针刺入目标淋巴结内，抽出针芯，插入光纤并后退，使光纤尖端退至淋巴结内距近端包膜1 mm处。开启激光治疗，随能量释放，光纤周边出现不断扩大的强回声气化区，当气化区完全覆盖并超过淋巴结边界后即可停止，待气化区消散后进行CEUS，观察灌注缺损区范围是否足够，必要时补充消融，记录仪器面板上的最终功率、总能量及总时间。上述操作均在实时超声引导下进行。

1.3 随访

术后1、3、6个月及之后每6个月门诊随访，随访时间截止至2019年5月。未按规定连续随访者、随访过程中出现新发淋巴结转移而行手术治疗者，均定义为失访，失访数据以最后一次随访时计算。

1.4 疗效评估

1.4.1 CEUS评估

PLA术后1 h及2～7 d内分别行CEUS检查。评估内容包括灌注缺损体积及是否完全覆盖原MLNs。灌注缺损区体积计算方法同术前淋巴结。

1.4.2 二维超声评估

PLA术后1 h、2～7 d、1个月、3个月、6个月及之后每6个月行二维超声检查。评估内容包括术后有无出血、感染、疼痛、声音嘶哑、气管、食管、肌肉损伤及局部烧伤、颈部瘢痕等并发症，消融后病灶最大径、体积，颈部其他区域有无新发转移灶。消融后区域的淋巴结体积计算方法同术前。

1.5 统计学处理

采用SPSS 19.0软件进行统计学分析。年龄、消融能量、消融时间符合正态分布，以均数±标准差表示；消融功率，消融前后病灶最大径、体积和消融后灌注缺损区体积不符合正态分布，以中位数(四分位数)表示，组间比较采用Wilcoxon秩和检验。双侧检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般临床资料

共35例(46个MLNs病灶)符合纳入和排除标准的患者入选本研究。其中男性7例(20%，7/35)、女性28例(80%，28/35)，男女比例1∶4，平均年龄(45.2±13.4)岁。

46个MLNs病灶中，左侧27个(59%，27/46)、右侧19个(41%，19/46)；颈部中央区18个(39%，18/46)、颈侧区28个(61%，28/46)；Ⅵ区19个(41%，19/46)、Ⅳ区17个(37%，17/46)、Ⅲ区9个(20%，9/46)、Ⅰ区1个(2%，1/46)。35例患者中，29例(83%，29/35)发现1个MLNs，6例(17%，6/35，男女各3例)发现多个MLNs，包括3例2个MLNs、2例3个MLNs、1例5个MLNs(左颈Ⅵ区2个、右颈Ⅳ区2个、右颈Ⅰ区1个)。

2.2 消融治疗疗效

平均消融功率为3.5(3.0，4.0)W、能量为(582.78±45.04)J、时间为(161.21±14.28)s。术前CEUS结果显示，灌注初始，20个(43%，20/46)MLNs病灶的灌注模式为从周边到中央，11个(24%，11/46)为从中央到周边，15个(33%，15/46)为混合模式。灌注峰值时，15个(33%，15/46)病灶表现为不均匀灌注，31个(67%，31/46)病灶呈均匀灌注。

术后2～7 d复查CEUS显示，总体灌注缺损区体积比术后1 h增大[230.40(78.03，361.17)mm3比130.62(43.06，253.66)mm3，P<0.05]。其中，18个病灶(39%，18/46)增大(图1)，7个(15%，7/46)缩小，21个(46%，21/46)无明显改变。

图1 一例右侧颈部Ⅵ区转移性淋巴结患者经皮激光消融术后的超声造影图像A.术后1 h灌注缺损体积较小(圆圈)；B.术后第7天灌注缺损体积明显增大 (圆圈)

平均随访(56.7±8.9)个月，7例(20%,7/35)患者失访，其中2例分别在术后3、6个月时出现颈部新发转移灶而接受外科手术，5例在术后6个月之后未按规定时间继续随访。所有患者未发现消融后区域原位复发，已经消失的淋巴结未再次出现增大。与术前比较，末次随访时消融后病灶最大径[0.00(0.00,0.00)mm比7.35(5.70，9.63)mm，P<0.05]、病灶体积[0.00(0.00，0.00)mm3比95.59(32.82,169.01)mm3，P<0.05]均显著缩小。术后1、3个月及末次随访时消融后病灶体积缩小率分别为100(40.381，100)%、100(96.110，100)%和100(100，100)%。

2.3 并发症发生情况

所有患者对PLA均耐受良好，10例(29%，10/35)由于热能损伤在PLA术中有轻度烧灼感及颈部疼痛感，5例(14%，5/35)术后仍感觉轻微疼痛，给予口服散利痛后缓解。1例(3%，1/35)术后出现声音嘶哑，考虑喉返神经损伤，给予营养神经的药物甲钴胺片口服，3个月内自行恢复。无颈部血肿及活动性出血、感染、气管食管损伤等并发症发生。

3 讨论

本研究结果显示，术后2～7 d CEUS示灌注缺损区边界较术后1 h更清晰，灌注缺损区体积比术后1 h 明显增大。与术前相比，末次随访时消融后病灶最大径、体积均显著缩小。术后1、3个月及末次随访时病灶体积缩小率均达100%。所有患者对PLA耐受性良好，1例(3%，1/35)术后出现声音嘶哑，考虑喉返神经损伤，经营养神经药物治疗，3个月内自行恢复。无颈部血肿、局部感染、气管食管损伤等并发症发生。

超声引导下消融术逐渐在肿瘤治疗领域广泛应用，其中经皮穿刺注射无水乙醇最早应用于PTC术后MLNs的治疗，其缺点是难以控制坏死区域范围及不完全性消融[4-5]。经皮超声引导下射频消融、微波消融及PLA是目前常用的肿瘤热消融技术，其中PLA在颈部小病灶治疗中具有一定优势：首先，PLA采用的21G引导针较射频消融(18G)和微波消融(17G)更细，有报道称并发症的发生与穿刺针的粗细相关[15]；其次，PLA释放的热能精确，消融范围小，适用于体积小的病灶[10]，且理论上可减少对颈部血管、神经的损伤。

MLNs消融后区域最大径、体积以及体积缩小率是反映治疗疗效的常用指标。本研究团队既往对23例PTC患者PLA治疗后随访(32.22±6.26)个月，发现末次随访时消融区淋巴结最大径及体积均小于治疗前，且83.33%的患者末次随访时超声检查探测不到MLNs[16]。本研究结果显示，PLA治疗后，末次随访时消融后区域最大径、体积均较术前显著缩小。术后1、3个月及末次随访时消融后病灶体积缩小率均为100%，提示PLA对MLNs的治疗效果显著，与既往研究结果相符[16]。本研究平均随访时间达(56.7±8.9)个月，未发现消融后区域原位复发，证实PLA治疗MLNs的长期疗效稳定。

此外，CEUS在消融后的评估中发挥重要作用。研究表明，CEUS较早应用于肝脏肿瘤[17-19]和肾肿瘤[20-22]的热消融疗效评估，但若肿瘤区域发生坏死，造影剂微泡则无法进入该区域而表现为灌注缺损。一些研究认为，CEUS在评估PTC及其MNLs的消融效果中具有不可替代的作用[8,23-25]，且术前CEUS可判断淋巴结是否伴有液化，若淋巴结内有液化区，则CEUS显示灌注缺损区及血管绕行征象(灌注血流围绕缺损区域周边填充)。为避免热消融时液体影响热量积聚而影响消融效果[23]，此类患者术前需先抽液，再行消融治疗。本研究通过术前CEUS明确了1例患者液化淋巴结的液化范围，先抽液，再进行PLA治疗，消融效果佳(图2)。本研究亦显示，CEUS可在术后1 h、2～7 d评估坏死区域范围，判断消融范围是否足够，以及是否有活动性出血等。本研究中患者在术后2～7 d时，39%的灌注缺损区体积较术后1 h增大，考虑主要原因为热消融后最外层的水肿带由于炎症细胞聚集并分泌炎症介质，可趋化血小板聚集以及加速释放炎性细胞因子和肿瘤坏死因子[26]，启动凝血级联反应，促进微血栓形成，从而加重组织缺血[27]，导致消融坏死区进一步扩大。因此，PLA术后1 h的灌注缺损范围可能并不代表最终消融坏死范围，因此CEUS的短期二次评估是必要的。

图2 一例左侧颈部Ⅳ区液化转移性淋巴结患者经皮激光消融治疗前后的二维超声及超声造影图

本研究的结果提示，评估MLNs治疗有效的标准可考虑同时满足以下条件：(1)消融后2～7 d CEUS显示原MLNs病灶无造影剂灌注；(2)术后随访中淋巴结明显缩小或消失，且长期随访中未出现原位复发。如术后即刻CEUS显示消融后淋巴结内有造影剂进入，则应怀疑消融不完全。

本研究显示，PLA治疗MLNs的并发症主要为热能损伤导致的轻微疼痛，无颈部血肿、局部感染、气管食管损伤等并发症发生，提示PLA治疗的安全性较高。对于Ⅳ区淋巴结来说，由于其经过喉返神经走行区域，消融治疗具有喉返神经损伤的高风险。避免热能损伤神经的方法之一为在淋巴结与神经的解剖位置之间注射生理盐水，提供热能屏障。但外科手术导致的颈部组织纤维化及解剖结构改变，导致喉返神经易与淋巴结粘连，因此PLA时注射隔离液对中央区病灶与神经的隔离效果有限[10]，须同时依靠操作者的经验，即多点消融，关注患者声音变化，若发现声音嘶哑即刻停止治疗，避免永久性神经损伤。

本研究局限性：第一，淋巴结体积计算方法是按照椭球体体积计算公式，消融后区域形状并非椭球体，可能会导致测量偏倚；第二，刺激性Tg可有效评估PLA疗效，本研究未随访刺激性Tg，可能会导致观察偏倚；第三，本文属自身前后对照，缺乏与金标准的对照研究，且样本量较小，确切结论需多中心大样本研究进一步证实。

综上，PLA作为一种安全性较高的微创治疗技术，长期随访观察认为其在PTC术后颈部MLNs的治疗中具有一定价值。

作者贡献：张璐负责超声操作、资料收集、病例随访、数据整理分析、文章撰写；周伟负责手术操作、病例随访；彭艳负责资料收集、数据整理；詹维伟负责超声操作、统筹安排。

利益冲突：无