我院2011年4月至2021年4月β-内酰胺酶抑制剂复方制剂不良反应分析报告

2021-02-03朱朝艳鲁广先丁信园沈欣过晓蕾

中国现代医生 2021年35期

朱朝艳鲁广先丁信园沈欣过晓蕾

[摘要] 目的分析我院β-內酰胺酶抑制剂复方制剂所致药品不良反应（ADR）发生的特点及其规律，提醒临床用药注意，促进临床合理用药。方法从国家药品不良反应监测系统中收集我院2011年4月至2021年4月使用β-内酰胺酶抑制剂复方制剂的不良反应报告，利用Excel 2010对200例不良反应进行数据汇总，对其年龄、性别、用药原因及使用情况、发生不良反应的药物及数量、不良反应发生的临床表现、不良反应发生的严重程度等进行统计分析。结果 200例不良反应报告中，女性发生比例高于男性;0～13岁的患者发生不良反应最为常见，构成比高达50.00%;不良反应发生率最高的是注射用阿莫西林钠舒巴坦钠，发生67例，构成比高达33.50%，占比前3的第二位和第三位分别为注射用美洛西林钠舒巴坦钠（28.00%）及注射用哌拉西林舒巴坦钠（25.00%）;给药方式均为静脉滴注;临床表现以皮肤及其附件损害最为常见。结论 β-内酰胺酶抑制剂复方制剂所致的不良反应与多种因素有关，医护人员在临床用药过程中应加强不良反应监测并及时处理、减少或避免不良反应的发生，保障患者用药安全。

[关键词] β-内酰胺酶抑制剂;不良反应;复方制剂;合理用药

[中图分类号] R969.3 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2021）35-0117-04

Adverse reaction analysis report of β-lactamase inhibitor compound preparation in our hospital from April 2011 to April 2021

ZHU Chaoyan LU Guangxian DING Xinyuan SHEN Xin GUO Xiaolei

Department of Pharmacy， Suzhou Hospital Affiliated to Nanjing Medical University， Suzhou 215001， China

[Abstract] Objective To analyze the characteristics and regularity of ADR caused by β-lactamase inhibitor compound preparation in our hospital， to remind clinical medication attention， and to promote clinical rational drug use. Methods The adverse reaction reports of β-lactamase inhibitor compound preparation in our hospital from April 2011 to April 2021 were collected from the national adverse drug reaction monitoring system. Excel 2010 was used to summarize the data of 200 patients of adverse reactions， and statistical analysis was made on their age， gender， medication reasons and usage， drugs and quantity of adverse reactions， clinical manifestations of adverse reactions， and severity of adverse reactions. Results Among 200 patients of adverse reactions reported， the proportion of female was higher than that of male. Adverse reactions were most common in patients aged 0-13 years， with a constituent ratio of up to 50.00%.The highest incidence of adverse reactions was amoxicillin sodium and sulbactam sodium for injection， with 67 cases， accounting for 33.50%. The second and third place in the top 3 were mezlocillin sodium and sulbactam sodium for injection （28.00%） and piperacillin and sulbactam sodium for injection （25.00%）， respectively.The methods of administration were all intravenous drip.The most common clinical manifestations were skin and accessory lesions. Conclusion The adverse reactions caused by β -lactamase inhibitor compound preparations are related to a variety of factors， so medical staff should strengthen the monitoring of adverse reactions and timely deal with， reduce or avoid the occurrence of adverse reactions in clinical medication to ensure the drug safety of patients.

[Key words] β-lactamase inhibitor; Adverse reaction; Compound preparation; Rational use of drugs

β-内酰胺酶抑制剂复方制剂因抗菌范围广、毒性低等优点被临床广泛使用，也成为临床治疗耐β-内酰胺类抗生素细菌所致感染性疾病的重要措施之一。然而一部分患者使用该类药物会发生不良反应（Adverse reaction，ADR）症状[1]，ADR一般与药物的剂型、给药方法、药品质量、个体差异等相关，为研究β-内酰胺酶抑制剂复方制剂不良反应产生的规律特点，减少该类药物的ADR发生率，保证患者的用药安全。本研究对我院2011年4月至2021年4月使用的6种β-内酰胺酶抑制剂复方制剂发生不良反应的病例进行分析总结，为临床合理使用β-内酰胺酶抑制剂复方制剂提供参考，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究抽取我院2011年4月至2021年4月在全国不良反应监测系统中上报的关于β-内酰胺酶抑制剂复方制剂的不良反应报告共计200例，按照不良反应因果关系评价方法[2]逐一检索，将判断为“肯定”“很可能”及“可能”的病例作为研究对象;排除病历内容记录不全，不良反应相关内容缺失的病例。本研究符合我院医学伦理委员会规定。

1.2 方法

利用Excel 2010对200例ADR报告的信息进行数据汇总，对其年龄、性别、用药原因及使用情况、发生ADR的药物以及数量、不良反应发生的临床表现、不良反应发生的严重程度等进行统计分析。

2 结果

2.1 一般资料分析

因使用β-内酰胺酶抑制剂复方制剂而导致不良反应的患者累计200例，其中男88例，女112例，女性病例略多于男性病例，男女比例为1∶1.27，年齡1～93岁，平均（33.3±31.5）岁，其中0～13岁的ADR发生率最高，有100例，构成比为50.00%，14～17岁处于青春期，该类药物的ADR发生率最小，仅有1.50%，≥80岁、66～79岁、18～65岁该类药物的ADR发生率依次为9.50%、14.00%和25.00%。性别、年龄具体情况见表1。

2.2 引起药物不良反应的药品统计

在本院抽取的200个病例中，我院使用了6种β-内酰胺酶抑制剂复方制剂，均是静脉滴注，分别为①注射用阿莫西林钠舒巴坦钠;②注射用阿莫西林克拉维酸钾;③注射用美洛西林钠舒巴坦钠;④注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠;⑤注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠;⑥注射用哌拉西林舒巴坦钠。在200例ADR报告中，ADR发生率最高的是注射用阿莫西林钠舒巴坦钠，发生了67例，构成比高达33.50%，占比前3的第二位和第三位分别为注射用美洛西林钠舒巴坦钠和注射用哌拉西林舒巴坦钠。从用药的总量来看，注射用阿莫西林钠舒巴坦钠的ADR发生率高达3.571%，仍然处于6个药品中的ADR发生率第一位。而注射用阿莫西林克拉维酸钾和注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠的ADR报告发生率较低，分别为1.50%和3.00%，两个药品用药总量的ADR发生率也较低。发生ADR的β-内酰胺酶抑制剂复方制剂具体情况见表2。

2.3 用药原因及使用情况

将收集的200例ADR报告中的病例分为以下几个系统：①呼吸系统感染;②泌尿系统感染;③消化系统感染;④皮肤及五官系统感染;⑤其他疾病，其中因呼吸系统感染而使用β-内酰胺酶抑制剂复方制剂的患者最多，合计168例，构成比高达84.00%，在这168例中，应用注射用阿莫西林钠舒巴坦钠治疗呼吸系统感染的患者最多，为57例，其次为使用注射用美洛西林钠舒巴坦钠和注射用哌拉西林舒巴坦钠的患者，分别为52例和40例。因泌尿系统感染、消化系统感染和皮肤及五官系统感染而使用β-内酰胺酶抑制剂复方制剂的例数较少，其构成比分别为2.50%、1.00%和4.50%;⑥其他疾病共收集16例，包括后腹膜囊肿、抗感染、肿瘤相关性疾病、金黄色葡萄球菌感染等，除注射用阿莫西林克拉维酸钾没有使用，其他药品均有3次使用。药物用药原因及使用情况见表3。

2.4 ADR累及的器官及主要临床表现

在收集的200例本院β-内酰胺酶抑制剂复方制剂ADR报告中，共统计出216例ADR累及系统-器官（由于某些患者出现两种或两种以上的ADR反应，累及的系统也不止一个）根据统计数据，将累及的系统-器官分为：①皮肤性疾病;②消化系统反应;③全身性反应;④呼吸系统反应;⑤心血管系统;⑥泌尿系统;⑦神经系统;⑧血液系统，其中出现ADR临床表现最多的是皮肤性疾病，共计144例，占比66.67%，具体表现为皮疹、荨麻疹、皮肤瘙痒等。全身性反应出现28例，占比12.96%，患者主要的临床ADR表现为过敏性反应、发热、药物热等，消化系统反应出现26例，占比12.04%，患者的主要临床ADR表现为恶心呕吐、腹痛、腹泻等。而呼吸系统、泌尿系统、心血管系统、神经系统、血液系统出现的临床ADR例数较少，患者临床ADR表现分别为胸闷、干咳、呼吸困难，排尿困难、急性肾衰竭、心悸心慌、头晕乏力烦躁不安，血小板减少。见表4。

2.5 不良反应严重的程度

根据统计的200例ADR报告，10例患者注射β-内酰胺酶抑制剂复方制剂后出现严重的不良反应，190例患者出现的ADR严重程度为一般。10例出现严重ADR反应的患者中，有4例是使用注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠，1例使用注射用阿莫西林钠舒巴坦钠，5例使用注射用哌拉西林舒巴坦钠。患者的年龄也趋于两极分化，只出现在0～14岁的儿童和60岁以上的老年人，各5例，出现ADR的严重程度和年龄分布具体情况见表5～6。

表5 出现ADR的严重程度

表6 严重ADR患者年龄和使用的药品

3 讨论

3.1 性别与年龄

从本次统计的200例ADR报告来看，男性患者发生ADR的人数少于女性，男女比例为1∶1.27，此结果与国内的部分报告一致[3-4]，原因可能来自很多方面，如雌激素不但会使女性身体中的脂肪比男性身体中的脂肪多，而且还会影响脂肪在身体内的分布情况，使进入体内的药物与蛋白结合产生差异，而且女性因为体内缺乏某些肝药酶，所以会使某些药物在体内清除速度明显慢于男性患者，还可能与女性的特殊生理周期有关，这需要进一步的讨论。ADR报告的年龄分布也较为广泛，其中0～13岁的患儿构成比最高，达50.00%，这说明儿童使用β-内酰胺酶抑制剂出现ADR较多，与此年龄段使用抗感染药物的机会多有关，患者的年龄较小，其中枢神经系统、肝胆系统、内分泌系统、免疫系统、肾脏等都未发育完全，对药物还未形成对应的耐受性，另外一般三期临床试验都没有儿童实验阶段，儿童的专用药物严重短缺，导致“成人药儿童用”成为普遍现象。大量的儿童患儿使用未标注儿童用法用量、未进行过系统性儿科临床研究的成人药，这无疑会增加患儿用药产生不良反应的风险，一旦患儿出现不良反应往往伴随一系列的并发症，不仅会影响治疗效果，而且患儿还会出现发育不良的问题，因此儿科医生需要根据患儿的病情合理给药[5-6]，并且在出现ADR时要采取相应的处理措施。60岁以上的老年人发生ADR例数61例，占200例中的30.00%，老年人药物ADR发生率较高与多种因素有关，如老年人基础疾病较多、生物转化减慢、免疫机制变差等[7]。儿童和老年人均是ADR高发人群[8]，因此临床医生在使用β-内酰胺酶抑制剂复方制剂时应提防此类药物可能引起的不良反应，细致观察患儿用药过程，如果出现异常，应立即停药并给予及时处理，以免造成严重不良反应发生。

3.2 用药原因

在200例ADR报告中，168例是在治疗呼吸系统感染性疾病时发生，占84.00%，可能由于本院临床医生普遍使用β-内酰胺酶抑制剂复方制剂来治疗呼吸道感染疾病，所以该病所占比例最高[9]。

3.3 发生ADR的药物品种

在引发ADR的6个β-内酰胺酶抑制剂复方制剂中，注射用阿莫西林钠舒巴坦钠的ADR发生率最高，其次为注射用美洛西林钠舒巴坦钠和注射用哌拉西林舒巴坦钠。检索有关注射用阿莫西林钠舒巴坦钠所致不良反应的文献较少，主要有皮疹、腹泻、荨麻疹等一般严重程度的ADR，但统计数据中该药的ADR报告与用药总量的比值最高，提醒临床改选其他药物，或者此类药物在使用前应该仔细询问患者的用药史和过敏史，建议用相应的原药液做皮试，并配以抗组胺药物治疗过敏[10-11]。注射用美洛西林鈉舒巴坦钠发生的ADR的病理报告高居第二，根据病例逐一检索，询问部分住院患者，以及检索的文献，接近半数的患者存在联合使用药物的情况，可能会引起脏器损伤，如果多种药品混合静脉滴注则可能产生白色浑浊物，另外与过敏体质、原患者疾病、给药浓度过高、滴速过快等因素有关[12-13]。注射用哌拉西林舒巴坦钠发生ADR的数量与用药总量的比值位列6个药品首位，达0.022%，哌拉西林钠和舒巴坦钠在强酸或强碱条件下均不稳定，易发生变态反应。β-内酰胺类抗菌药物引发的速发型变态反应与药物中存在的高分子杂质有密切联系，其含量的高低与临床不良反应发生率相关性很高[14-15]。注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠和注射用阿莫西林克拉维酸钾发生的ADR数量则较少，与患者自身体质相关性较高，无明显规律特点。注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠发生的ADR为18例，需要特别注意的是使用头孢哌酮钠舒巴坦钠后饮酒或食用含有乙醇的物质后会发生双硫仑样反应[16-17]，用该药前应询问患者12 h内是否饮酒或服用含有乙醇成分的药物。

3.4 ADR主要临床表现

主要以皮肤感染性疾病为主，表现为皮疹、荨麻疹及皮肤瘙痒等，过敏性休克作为最严重的药物不良反应属于Ⅰ型变态反应[18]，其发生机制是变应原通过各种途径进入机体刺激β细胞产生IgE类抗体，IgE以Fc段与肥大细胞和嗜碱性粒细胞上的IgE的Fc段受体结合，使机体处于致敏状态。当相应变应原再次进入机体直接与肥大细胞或嗜碱性粒细胞上的IgE结合，致细胞脱颗粒，释放生物活性介质作用于效应器官，引起平滑肌痉挛。建议此类药物按原药300～500 mg/mL进行皮肤过敏试验。注意首次静脉滴注β内酰胺酶抑制剂复方制剂时应控制滴速，密切关注患者用药过程中有无异常反应，如果出现不良反应及时处理[16-17]。

综上所述，β-内酰胺酶抑制剂复方制剂在临床上应用广泛，疗效显著，但其不良反应屡见不鲜，临床医护人员在应用此类药物时应特别注意儿童、老年人、孕妇等特殊人群，做好皮试工作，密切关注患者用药情况，发现ADR及时处理，最大程度的保障患者的生命安全。

[参考文献]

[1] 杨澍，崔艳丽，高秀清，等.β-内酰胺酶抑制剂复合制剂的不良反应文献分析[J].现代药物与临床，2016，31（1）：107.

[2] Yang H，Wei J，Wang JY，et al. Study on methods of adverse drug reaction/event reporting assessment[J]. Chinese Journal of Pharmacovigilance，2009，6（10）：581-584.

[3] 王维忠，马莹，禇文静.306例β-内酰胺类抗菌药物不良反应报告分析[J].实用药物与临床，2012，15（5）：290-293.

[4] 白姜花.住院患者静脉抗菌药物使用情况及不良反应分析[J].齐齐哈尔医学院学报，2019，40（18）：2292-2293.

[5] 刘春红.儿童抗生素用药不良反应发生及防治的调查研究[J].医药前沿，2017，7（18）：373-374.

[6] 钟凤宜.50例儿童β-内酰胺类抗生素不良反应分析[J].中国民族民间医药，2010，19（18）：106.

[7] 黎海姣，朱遂明.抗菌药物引起128例老年人不良反应的回顾性分析[J].贵阳中医学院学报，2013，35（1）：89.

[8] 廖元园.老年人药物不良反应报告分析[J].医药前沿，2020，10（17）：233-235.

[9] 杨澍，崔艳丽，高秀清，等.β-内酰胺酶抑制剂复合制剂的不良反应文献分析[J].现代药物与临床，2016，31（1）：106-110.

[10] 黄猛.抗菌药物不良反应分析与合理应用探讨[J].中国卫生标准管理，2020，11（16）：94-96.

[11] 李忠忠，刘亚非.注射用阿莫西林-舒巴坦钠致过敏性休克1例[J].中国现代应用药学，2006，23（3）：192.

[12] 李凤荣，梁红英，尹德芬，等.278例注射用美洛西林钠舒巴坦钠药物不良反应分析[J].药学研究，2017，36（7）：429-431.

[13] 王静.注射用美洛西林钠舒巴坦钠在临床中引发的不良反应1例[J].医学理论与实践，2011，24（2）：182.

[14] 刘彦儒，金诺楠，龚婧如.哌拉西林钠/舒巴坦钠致药物热及白细胞减少1例[J].医药导报，2018，37（9）：1145-1146.