胰岛素强化治疗对急性心肌梗死伴应激性高血糖患者经皮冠状动脉介入治疗后炎性反应、心功能及主要不良心血管事件的影响

孟爱亮，武莉芳，孙伯玉，王辉，王佳敏

急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）是临床常见的心血管疾病。AMI患者机体在应激状态下易出现血糖升高而导致应激性高血糖（stress hyperglycemia，SHG），进而加重心肌组织缺血程度并引发严重心律失常，导致患者病死率增加[1-2]。经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）起效快、成功率高，已逐渐成为AMI的首选治疗方法，但PCI后部分患者存在无复流现象，可严重影响患者预后[3]。胰岛素是临床上治疗糖尿病的常用药物，研究表明，胰岛素常规剂量治疗AMI伴SHG患者起效慢、疗效欠佳，而胰岛素强化治疗可有效控制AMI伴SHG患者血糖，但对AMI的影响尚未明确[4]。基于此，本研究旨在探讨胰岛素强化治疗对AMI伴SHG患者PCI后炎性反应、心功能及主要不良心血管事件的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年1月—2019年6月河北北方学院附属第二医院收治的行PCI的AMI伴SHG患者106例，均符合《中国心血管病预防指南》[5]中的AMI诊断标准，并经临床检查确诊。采用随机数字表法将所有患者分为对照组与观察组，每组53例。对照组中男30例，女23例；年龄32～58岁，平均年龄（41.2±3.3）岁；梗死部位：下壁19例，广泛前壁16例，前间壁18例；有濒死感35例；发病至就诊时间2～8 h，平均发病至就诊时间（4.5±1.0）h。观察组中男31例，女22例；年龄34～56岁，平均年龄（42.6±3.9）岁；梗死部位：下壁20例，广泛前壁17例，前间壁16例；有濒死感37例；发病至就诊时间2～7 h，平均发病至就诊时间（4.7±1.1）h。两组患者性别（χ2=0.039）、年龄（t=1.910）、梗死部位（χ2=0.041）、有濒死感者所占比例（χ2=0.173）、发病至就诊时间（t=1.138）比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。本研究经河北北方学院附属第二医院医学伦理委员会审核批准，所有患者对本研究知情并同意参加。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：（1）入院后发生SHG，即至少2次空腹血糖≥7.0 mmol/L或随机血糖≥11.1 mmol/L[6]；（2）发病至就诊时间＜12 h；（3）临床资料完整，入院前无糖尿病病史，药物过敏史明确，可接受胰岛素强化治疗。排除标准：（1）隐匿性糖尿病者；（2）心源性休克导致意识障碍者；（3）伴有脑部肿瘤、脑出血、脑创伤等脑科疾病者；（4）既往有心脏手术史、近3个月内有其他重大手术、近1个月内有活动性内脏出血或血压＞180/110 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）者；（5）合并心力衰竭、造血系统疾病、严重感染等者；（6）不能完全排除夹层动脉瘤者。

1.3 治疗方法 两组患者入院后均完善相关检查，进行心电监护，予以PCI以开通梗死相关动脉，术后根据患者病情给予常规药物治疗，包括抗凝、双联抗血小板、血管紧张素转换酶抑制剂、β-受体阻滞剂、他汀类药物等。术后对照组患者在糖尿病饮食及常规治疗基础上临时给予胰岛素治疗，即随机血糖＞18.0 mmol/L时加用门冬胰岛素注射液〔诺和诺德（中国）制药有限公司生产，国药准字S20153001〕皮下注射，待其随机血糖＜11.1 mmol/L时停用门冬胰岛素注射液；血糖控制标准：餐后2 h血糖＜11.1 mmol/L，空腹血糖＜10.0 mmol/L。观察组患者在糖尿病饮食基础上给予胰岛素强化治疗，即术后立即予以门冬胰岛素注射液静脉泵注，起始剂量为0.1 U·kg-1·h-1，每2 h监测指尖血糖1次，根据随机血糖调整泵速，若血糖变化较大或泵入速度＞4 U/h时，每1 h监测指尖血糖1次，并及时调整门冬胰岛素注射液用量；血糖控制标准：餐后2 h血糖为4.0～9.0 mmol/L，空腹血糖为4.0～6.1 mmol/L。两组患者术后均连续治疗7 d。

1.4 观察指标

1.4.1 心肌标志物及炎性指标 分别于术前、术后7 d采集两组患者晨起空腹静脉血6 ml，3 000 r/min离心10 min（离心半径13.5 cm），沉淀后静置，分层后取上层清液，采用酶联免疫吸附试验检测血清肌酸激酶同工酶（creatine kinase isoenzyme，CK-MB）、心肌肌钙蛋白I（cardiac troponin I，cTnI）、N末端脑钠肽前体（N-terminal pro brain natriuretic peptide，NT-proBNP）、 白 介 素 16（interleukin-16，IL-16）、白介素18（interleukin-18，IL-18）及基质金属蛋白酶9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）水平，所用仪器为全自动生化分析仪（BS-200，深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司生产）。

1.4.2 心功能指标 分别于术前、术后7 d采用CHM T3001心脏血流动力监测仪（山东宝利好医疗器械有限公司生产）检测两组患者左心室舒张末期内径（left ventricular end diastolic diameter，LVEDD）、左心室收缩末期内径（left ventricular end systolic diameter，LVESD）及左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）。

1.4.3 主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE） 由责任护士记录两组患者治疗期间MACE发生情况，主要包括心肌梗死、心绞痛、心源性休克、心律失常、心力衰竭等。

1.5 统计学方法 采用SPSS 22.0统计学软件进行数据处理，年龄、发病至就诊时间、心肌标志物、炎性指标、心功能指标为符合正态分布的计量资料，以（±s）表示，组间比较采用两独立样本t检验，组内比较采用配对t检验；性别、梗死部位、有濒死感者所占比例、MACE发生情况为计数资料，以相对数表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 血清心肌标志物水平 术前两组患者血清CK-MB、cTnI、NT-proBNP水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；术后7 d观察组患者血清CK-MB、cTnI、NT-proBNP水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组患者术后7 d血清CK-MB、cTnI、NT-proBNP水平分别低于本组术前，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

2.2 血清炎性指标水平 两组患者术前血清IL-16、IL-18、MMP-9水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；术后7 d观察组患者血清IL-16、IL-18、MMP-9水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组患者术后7 d血清IL-16、IL-18、MMP-9水平分别低于本组术前，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

2.3 心功能指标 两组患者术前LVEDD、LVESD、LVEF比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；术后7 d观察组患者LVEDD、LVESD小于对照组，LVEF高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组患者术后7 d LVEDD、LVESD分别小于本组术前，LVEF分别高于本组术前，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

2.4 MACE发生情况 观察组患者治疗期间MACE发生率为5.7%（3/53），低于对照组的20.8%（11/53），差异有统计学意义（χ2=5.267，P=0.022），见表4。

3 讨论

SHG属于未伴糖尿病的AMI患者的常见并发症，其不仅增加了患者治疗难度，还加重患者神经功能缺损症状，导致其致残率、致死率增加[7-8]。因此，控制糖代谢对改善AMI伴SHG患者PCI后预后具有重要意义。胰岛素不仅可降低血糖、免疫功能，还具有抑制细胞凋亡、抗氧化、抗炎、舒张血管等作用[9]。柳学等[10]研究表明，胰岛素强化治疗较胰岛素常规治疗可更有效地降低SHG患者炎性因子水平，提高血糖控制效果并改善患者预后。

表1 两组患者术前、术后7 d血清心肌标志物水平比较（±s）Table 1 Comparison of serum myocardial markers between the two groups before operation and 7 days after operation

表1 两组患者术前、术后7 d血清心肌标志物水平比较（±s）Table 1 Comparison of serum myocardial markers between the two groups before operation and 7 days after operation

注：与本组术前比较，aP＜0.05；CK-MB=肌酸激酶同工酶，cTnI=心肌肌钙蛋白I，NT-proBNP=N末端脑钠肽前体

组别 例数 CK-MB（μg/L） cTnI（μg/L） NT-proBNP（ng/L）术前 术后7 d 术前 术后7 d 术前 术后7 d对照组 53 161.08±5.35 35.22±8.83a 27.78±2.14 8.22±2.39a 1 131.26±162.37 700.73±94.32a观察组 53 160.32±5.14 29.56±7.42a 28.36±2.11 5.58±2.13a 1 126.25±171.16 634.94±85.48a t值 0.746 3.573 1.405 6.003 0.155 3.763 P值 0.457 0.001 0.463 ＜0.001 0.877 ＜0.001

表2 两组患者术前、术后7 d血清炎性指标水平比较（±s，ng/L）Table 2 Comparison of serum inflammatory index level between the two groups before operation and 7 days after operation

表2 两组患者术前、术后7 d血清炎性指标水平比较（±s，ng/L）Table 2 Comparison of serum inflammatory index level between the two groups before operation and 7 days after operation

注：与本组术前比较，aP＜0.05；IL-16=白介素16，IL-18=白介素18，MMP-9=基质金属蛋白酶9

组别 例数 IL-16 IL-18 MMP-9术前 术后7 d 术前 术后7 d 术前 术后7 d对照组 53 94.22±14.34 68.24±11.36a 137.25±16.49 78.48±13.29a 357.25±35.49 300.46±31.21a观察组 53 92.15±15.23 55.36±9.42a 135.18±16.55 45.33±9.16a 349.18±35.55 279.18±30.95a t值 0.720 6.354 0.645 14.952 1.295 3.903 P值 0.473 ＜0.001 0.520 ＜0.001 0.198 ＜0.001

表3 两组患者术前、术后7 d心功能指标比较（±s）Table 3 Comparison of cardiac function indexes between the two groups before operation and 7 days after operation

表3 两组患者术前、术后7 d心功能指标比较（±s）Table 3 Comparison of cardiac function indexes between the two groups before operation and 7 days after operation

注：与本组术前比较，aP＜0.05；LVEDD=左心室舒张末期内径，LVESD=左心室收缩末期内径，LVEF=左心室射血分数

组别 例数 LVEDD（mm） LVESD（mm） LVEF（%）术前 术后7 d 术前 术后7 d 术前 术后7 d对照组 53 60.05±6.06 56.34±5.44a 57.89±3.45 54.63±2.94a 50.62±5.34 53.93±3.61a观察组 53 59.12±5.92 52.33±5.25a 58.35±3.17 51.42±2.82a 49.82±5.26 56.42±3.95a t值 0.799 3.861 0.715 5.736 0.777 3.388 P值 0.426 ＜0.001 0.476 ＜0.001 0.439 0.001

表4 两组患者治疗期间MACE发生情况〔n（%）〕Table 4 Incidence of MACE between the two groups during treatment

AMI患者局部组织缺氧、缺血使得胰高血糖素、儿茶酚胺、皮质醇等应激性激素大量合成、分泌，进而对胰岛β细胞产生毒性作用，通过降低外周组织对胰岛素的敏感性而导致胰岛素抵抗，最终引起血糖升高，且早期高血糖对胰岛功能的损伤是可逆的[11]。因此，尽早控制血糖可最大程度地促进胰岛功能恢复[12]。此外，宋达等[13]研究表明，胰岛素强化治疗较胰岛素常规治疗能更有效地减轻心脏病理性重构并改善患者心功能。本研究结果显示，术后7 d观察组患者血清CKMB、cTnI、NT-proBNP水平低于对照组，LVEDD、LVESD小于对照组，LVEF高于对照组，提示胰岛素强化治疗能有效减轻AMI伴SHG患者心肌损伤，改善患者心功能，分析其作用机制可能如下：胰岛素介导的PI3K-Akt-eNOS信号通路可通过抗凋亡、扩张血管、抑制氧化应激等作用而保护心肌细胞，进而减轻心肌损伤；胰岛素激活的Ras-MAPK信号通路可通过促细胞增殖而导致心肌肥厚[14]，上述两条信号通路相互平衡、共同调节，有助于改善AMI伴SHG患者心功能。

AMI伴SHG患者因心肌细胞缺血缺氧、内皮功能损伤而导致IL-16、IL-18、MMP-9等炎性因子释放增多，进而抑制胰岛素的降糖作用，促进胰岛β细胞凋亡，破坏胰岛细胞结构[15]。而胰岛素强化治疗可有效促进AMI伴SHG患者细胞内Ca2+外流，减轻Ca2+超载；亦可提高机体γ氨基丁酸水平，拮抗兴奋性氨基酸的毒性作用；此外还能调节机体儿茶酚胺的释放与摄取，清除氧自由基[16]。景晓敏等[17]研究表明，胰岛素强化治疗可有效控制多发伤伴SHG患者血糖，降低患者炎性因子水平。王金梅[18]研究表明，胰岛素强化治疗可有效抑制炎性因子表达、改善胰岛β细胞功能、减轻胰岛素抵抗，进而缩短治疗周期，且安全性较高。本研究结果显示，观察组患者术后7 d血清IL-16、IL-18、MMP-9水平及治疗期间MACE发生率低于对照组，提示胰岛素强化治疗能有效减轻AMI伴SHG患者炎性反应，降低MACE发生率。

综上所述，胰岛素强化治疗可有效减轻AMI伴SHG患者PCI后心肌损伤及炎性反应，改善患者心功能，降低MACE发生率，安全性较高。

作者贡献：孟爱亮进行文章的构思与设计，撰写论文，对文章整体负责、监督管理；孟爱亮、武莉芳进行研究的实施与可行性分析；孟爱亮、王辉、王佳敏进行数据收集、整理、分析；孟爱亮、武莉芳、孙伯玉、王佳敏进行结果分析与解释及论文的修订；孟爱亮、武莉芳、王佳敏负责文章的质量控制及审校。

本文无利益冲突。