阿替普酶溶栓联合低分子肝素钙及华法林抗凝治疗中高危肺栓塞的有效性及安全性

周若兰，肖一佳

急性肺栓塞是因多种来源栓子堵塞肺动脉及分支造成肺部循环功能障碍出现的临床综合征。急性肺栓塞发病具有“三高(即患病率、漏诊率、病死率高)”特点，故患者若得不到及时、准确和有效救治，会严重威胁其健康和生命安全。急性肺栓塞分为高危(大面积)和中危(次大面积，又分为中高危，中低危)及低危(非大面积)3种，其中高危(急性大面积)及中高危(次大面积)肺栓塞在血流动力学稳定时行心脏彩色超声检查时会表现为右心功能运动下降甚至心脏衰竭。现代医学普遍认为，溶栓是治疗高危(急性大面积)肺栓塞的第一选择，但在中高危(急性次大面积)肺栓塞中是否需要溶栓治疗依旧存在争议[1]。本研究观察阿替普酶溶栓治疗联合低分子肝素钙与华法林抗凝治疗中高危(急性次大面积)肺栓塞的有效性及安全性，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年5月-2019年5月南华大学附属长沙中心医院收治的中高危(急性次大面积)肺栓塞患者129例，根据平行对比法分为观察组(65例)和对照组(64例)。观察组男34例，女31例；年龄45～90(60.28±14.34)岁；平均病程(1.25±0.36)d；合并症：糖尿病13例、冠心病10例、其他21例。对照组男35例，女29例；年龄41～90(63.24±15.32)岁；平均病程(1.34±0.47)d；合并症：糖尿病16例、冠心病14例、其他13例。2组上述各方面一般资料，组间差异不显著(P>0.05)，组间可比。患者或家属均签署研究知情同意书；研究项目经医院伦理委员会审核同意。

1.2 纳入及排除标准[2]纳入标准：(1)患者均符合中华医学会呼吸分会制定关于肺栓塞的诊断标准；(2)患者发病至就诊时间≤48 h；(3)患者疾病相关临床资料完整。排除标准：(1)合并慢性肺部疾病、心力衰竭、慢性肝肾功能不全者；(2)发病至就诊时间>48者；(3)中途退出或依从性差患者。

1.3 治疗方法 2组患者住院后予吸氧、抗感染、纠正电解质紊乱、控制血糖和血压等常规综合治疗。在此基础上，对照组给予低分子肝素钙联合华法林治疗：低分子量肝素钙注射液(天津红日药业股份有限公司生产，国药准字H20000706)4 000 IU皮下注射，每天2次；华法林钠片(上海上药信谊药厂有限公司生产，国药准字H31022123)2.5 mg口服，每天1次。观察组在对照组基础上加用阿替普酶溶栓序贯治疗：注射用阿替普酶(Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG生产，注册证号S20160054)50 mg混合0.9%氯化钠注射液50 ml静脉泵注，泵注时间2 h，治疗后需每间隔2 h监测1次患者生命体征与血气指数，待其病情平稳后再给予低分子肝素钙与华法林治疗。所有患者均治疗15 d。

1.4 观察指标 比较2组患者治疗后超声心动图指标[右室收缩末容积指数(RVESVI)与右心室舒张末容积指数(RVEDVI)]、凝血纤溶及血管损伤相关指标[D-二聚体(D-D)、蛋白-S(PS)、蛋白-C(PC)、血栓调节蛋白(TM)、抗凝血酶-Ⅲ(AT-Ⅲ)、纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)、组织纤溶酶原激活物(t-PA)]及不良反应发生情况。

2 结 果

2.1 超声心动图指标比较 治疗后，观察组患者的RVESVI、RVEDVI均优于对照组，差异显著(P<0.01)。见表1。

表1 2组治疗后超声心动图指标比较

2.2 凝血纤溶及血管损伤相关指标比较 治疗后，观察组凝血纤溶及血管损伤相关指标各项均优于对照组，差异显著(P<0.01或P<0.05)。见表2。

表2 2组患者凝血纤溶及血管损伤相关指标比较

2.3 不良反应发生情况比较 观察组不良反应总发生率为4.62%，低于对照组的17.19%，差异有统计学意义(χ2=5.268，P=0.022)。见表3。

表3 2组患者不良反应发生情况比较 [例(%)]

3 讨 论

急性肺栓塞是因栓子堵塞肺动脉及分子导致血管血流突然阻断，肺动脉压力上升，增加心脏负荷，最终引发右心功能衰竭[3]。目前国内知名研究学者普遍认为，溶解栓子是治疗急性肺栓塞的第一选择。该方法可使药物溶解血管内栓子，疏通肺部血液供应，降低肺部循环阻力和压力，从而修复右心功能，明显降低病情危重的肺栓塞患者死亡风险和复发风险[4]。而对于中高危(急性次大面积)肺栓塞患者，当心脏彩色超声检查显示，右心室功能下降，但血压测定显示未受到明显影响，这部分患者临床治疗时对首选溶栓治疗、溶栓联合抗凝或仅抗凝治疗存在较大争议[5]。

阿替普酶是由血管内皮细胞生成的一种丝氨蛋白酶药物，在与纤维蛋白结合后可将纤溶酶原转化为纤溶酶，起到溶解血栓作用，恢复肺组织灌注，降低心脏负荷的同时改善右心功能[6]。而作为防治血栓栓塞的抗凝药物，华法林可有效抑制维生素与凝血因子在肝脏内合成过程，当该药物与低分子肝素钠联合进入机体后可提升血药浓度，延长半衰期[7-8]。三者联合可降机体抗凝活性的同时，恢复纤溶因子水平，加快纤维蛋白溶解，降低血管内皮程度，从而起到溶解血栓作用[9-10]。本研究旨在观察阿替普酶溶栓序贯联合低分子肝素钙及华法林抗凝治疗中高危(急性次大面积)肺栓塞的有效性及安全性，结果显示，治疗后，观察组患者的RVESVI、RVEDVI、凝血纤溶及血管损伤相关指标各项均优于对照组；观察组不良反应总发生率低于对照组。提示阿替普酶溶栓序贯联合低分子肝素钙及华法林抗凝治疗可改善患者右心功能不全的同时，延缓右心功能衰竭进度，可有效改善凝血—纤溶平衡和缓解血管内皮损伤程度，降低肺动脉高压及肺源性心脏病发生率；且抗凝联合溶栓并不会加大治疗中高危(急性次大面积)肺栓塞患者的出血情况，两者结合的安全性明显。

综上所述，阿替普酶溶栓序贯联合低分子肝素钙及华法林抗凝治疗中高危(急性次大面积)肺栓塞，可改善患者右心功能不全，延缓右心功能衰竭进度，并改善凝血—纤溶平衡和缓解血管内皮损伤程度，且不会加大患者出血可能性，安全性高，值得推广应用。