血清炎症因子IL-10、IFN-γ与抑郁障碍的相关性

蒋良 邢文龙 李林丰 王晓磊 张桂青

(1石河子大学医学院，新疆 石河子 832003；2石河子大学医学院第一附属医院康复心理科)

抑郁障碍是一种以持久的情绪低落、兴趣减退、快感缺失为核心症状，并伴有其他认知、躯体和行为改变的最常见精神障碍〔1〕。根据世界卫生组织(WHO)统计，抑郁障碍的终身患病率约为7%，全球约有3.5亿抑郁障碍患者，根据2012年启动的中国精神健康调查数据显示我国抑郁障碍的终身患病率为6.8%，即我国拥有约9千万人曾患或正遭受抑郁障碍困扰〔2〕。抑郁障碍具有高患病率、高复发率、高致残率和高自杀风险的特点。据WHO全球疾病负担研究显示，2004年抑郁障碍是全球第三大负担疾病，到2030年将成为第一大疾病负担〔3〕。研究表明免疫因子与抑郁障碍的发病密切相关，可能在抑郁障碍的发病中起了重要作用〔3〕。目前针对炎症因子与抑郁障碍发病的相关研究较多，但对于炎症因子与抑郁障碍症状严重程度及抑郁障碍治疗效果的相关研究较少，本研究旨在探讨血清炎症因子白细胞介素(IL)-10、干扰素(IFN)-γ与抑郁障碍的相关性。

1 对象和方法

1.1对象 按照随机数表法收集2018年11月至2019年6月在石河子大学医学院第一附属医院于体检中心体检的健康人群30例为对照组。康复心理科接受住院治疗的抑郁障碍患者30例为治疗组。纳入标准：①符合《疾病与有关健康问题的国际统计分类》第10版(ICD-10)抑郁发作诊断，由中级以上精神科医师评判；②汉密尔顿抑郁量表(HAMD，24项版本)总分≥20分；③年龄48～65岁；④患者能配合完成量表评定，能理解并遵守研究要求。排除标准：①患有其他精神障碍或使用精神活性物质所致的精神障碍；②患有免疫性疾病或近1年服用过免疫抑制剂，患有严重躯体疾病或严重药物过敏，患过脑器质性疾病或其他可能影响脑结构及功能的疾病；③近2 w有过感染性疾病、外伤、发热病史；④妊娠或哺乳期女性或目前未采取医学上认可的有效避孕措施而可能怀孕者。本研究经医院医学伦理委员会审批通过，所有患者签署知情同意书。治疗组与对照组性别(男/女：10/20例、14/16例)、受教育年限〔(11.40±3.18)年、(13.33±5.05)年〕及年龄〔(56.00±5.19)岁，(53.76±4.72)岁〕差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2研究方案 采用前瞻性平行对照研究，治疗组接受抑郁障碍的常规治疗，包括服用五羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)类、5-羟色胺(HT)和去甲肾上腺素(NE)再摄取抑制剂(SNRI)类抗抑郁药物、脑电治疗、生物反馈治疗及心理治疗等。使用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测患者在接诊后第1天、8周、16周IL-10、IFN-γ水平，并测量HAMD。对照组于第1天检测IL-10、IFN-γ水平及HAMD。

1.3评估HAMD-24 HAMD-24评定方法简便，标准明确，便于掌握，可用于抑郁障碍、神经症等多种疾病的抑郁障碍症状评定。病情越轻总分越低；病情愈重，总分愈高。包含24条目，其中11题采用3级评分法，剩余题目采用5级评分法，总分<8分提示无抑郁症状，8～20分提示可能抑郁，21～35分提示肯定抑郁，>35分提示严重抑郁。于治疗前及治疗8 w后由经过统一培训的两名主治以上职称医师在安静的心理评估中心进行HAMD-24评定，评定耗时约20 min。HAMD-24具有良好的信度及效度〔4〕。评定者的评定一致性系数为0.89，评定抑郁症状时反映症状严重程度的经验真实性系数为0.92〔5〕。

1.4血清IL-10、IFN-γ水平测定 于清晨固定时间抽取患者肘静脉血3～5 ml，加入抗凝剂，在室温状态下静置2 h，使用高速离心机(湖南湘仪离心机仪器有限公司)1 000 r/min，离心10 min，取上清置于-80℃冰箱内冻存，待所有标本收集完毕后，采用中杉金桥生物技术有限公司提供的ELISA试剂盒检测血清IL-10、IFN-γ水平。严格按照试剂盒说明书条件及温度一次性完成，避免血清的反复冷冻。

1.5统计学处理 应用SPSS22.0软件进行χ2检验、t检验、方差分析及Pearson相关分析。

2 结 果

2.1两组HAMD得分、IL-10及IFN-γ水平比较 治疗组HAMD得分、IFN-γ水平均明显高于对照组，IL-10水平明显低于对照组，差异均有统计学意义(均P<0.05)，见表1。

表1 两组HAMD得分、IL-10、IFN-γ水平比较

2.2治疗组第1天、第8周、第16周HAMD得分、IL-10及IFN-γ水平比较 治疗组HAMD得分比较：第1天>第8周>第16周；IL-10水平比较：第1天<第8周<第16周；第1天IFN-γ水平明显高于第8、16周，差异均有统计学意义(均P<0.05)。见表2。

表2 治疗组第1天、第8周、第16周HAMD得分、IL-10、IFN-γ水平比较

2.3HAMD得分与IL-10及IFN-γ的相关性 HAMD得分与IFN-γ浓度呈负相关(r=-0.876，P=0.000)，与IL-10浓度呈正相关(r=0.497，P=0.001)。见图1、图2。

图1 HAMD得分与IL-10浓度散点图

图2 HAMD得分与IFN-γ浓度散点图

3 讨 论

抑郁障碍严重威胁人类的健康与发展，然而抑郁障碍的发病机制至今仍未完全掌握，目前已知的神经生化及内分泌方面的发病机制主要包括：NE及其受体学说；5-HT及其受体学说；多巴胺(DA)及其受体学说；乙酰胆碱(Ach)能学说；下丘脑-垂体-肾上腺素轴(HPA)功能机制学说等〔1〕，虽然对于抑郁障碍的发病机制有一定的研究，但抑郁障碍病因仍不明确，发病机制错综复杂，没有任何一个学说能给予充分的解释。虽然目前通过抗抑郁障碍药物的联合应用及药物结合包括心理治疗和物理治疗(生物反馈、重复经颅磁刺激)在内的联合治疗，能有效缓解、治疗大部分抑郁障碍患者的临床症状，但仍有1/3的难治性抑郁障碍患者经过上述治疗，症状无法缓解，对于抑郁障碍的治疗效果也不完全满意〔6〕。

近年来细胞因子学说成为研究的热点，研究表明抑郁障碍的发生可能与免疫激活导致细胞因子分泌增多有关〔7〕，为抑郁障碍的病因学研究提供了新方向，细胞因子是免疫细胞分泌的生物活性蛋白，不仅参与调节免疫反应，且具有类似神经调质的作用，参与许多神经生化过程。根据其在炎症反应中的作用不同可分为促炎性因子(如IL-1、IL-6、IFN-α、IFN-γ等)和抑炎症细胞因子(如IL-4、IL-10等)两大类。本研究中IL-10属于抑炎性因子，IFN-γ属于促炎性因子。Maes等〔8〕、Rawdin〔9〕发现，抑郁障碍患者血清IL-10水平显著低于对照组，与本研究结论一致。推测细胞因子IL-10可能通过拮抗前炎症细胞因子的作用、抑制前炎症细胞因子的分泌、抑制HPA轴的亢进和糖皮质激素的升高、调整MAPK信号通路、与单胺类神经递质相互作用和增强5-HT的功能等途径产生对抗抑郁的作用〔10～13〕。提示在排除其他感染的基础上，细胞因子IL-10及IFN-γ可能成为抑郁障碍诊断的一种新潜在生物学标志物。

根据治疗组的结果分析，药物结合心理治疗的方式对治疗组抑郁障碍患者的治疗有效，第8周和第16周HAMD得分均呈降低趋势，IL-10、IFN-γ也随着抑郁障碍症状的减轻，分别呈现升高和降低的动态改变，究其原因通过药物结合心理的治疗方式很可能通过干预炎症因子IL-10及IFN-γ进而对抑郁障碍的治疗起到促进作用。研究显示，急性暴露于各种细胞因子或细胞因子诱导剂脂多糖(LPS)会引起中枢各脑区内5-HT代谢的改变及抑郁样行为的发生，其中吲哚胺2，3双加氧化酶(IDO)激活在炎症诱发抑郁障碍的病因学机制中至关重要，IDO是5-HT前体物质色氨酸沿犬尿氨酸(KYN)通路代谢的第一个限速酶，IDO激活后，可使色氨酸的分解增多，生物利用度下降，进而影响中枢内5-HT合成，产生抑郁障碍〔14〕。急、慢性免疫激活所引发的动物抑郁样行为均伴有IDO激活，且通过IDO特异性拮抗剂1-甲基色氨酸(MT)直接阻断IDO的活性，或使用抗炎药米诺环素抑制炎症从而间接拮抗IDO的作用，均能阻止动物抑郁样行为的产生〔15〕，IFN-γ是IDO激活的强诱导剂，抗炎因子IL-10能抑制IDO的活性，通过对IDO的作用，分别起到抑制和促进中枢内5-HT的合成，进而起到对抑郁障碍症状的促进和治疗。目前对于抑郁障碍的临床用药物一般选择SNRI、SSRI两大类，SSRI类主要通过选择性抑制神经突触间隙5-HT的再摄取，从而增加5HT浓度对抑郁障碍进行治疗；而SNRI类主要通过抑制5-HT和NE的再摄取来达到对抑郁障碍的治疗，可以看到目前常用抗抑郁临床药物的核心还是更多集中在5-HT能及NE能上，而本研究结果提示，抑郁障碍患者炎症因子的干预治疗可能成为抗抑郁治疗的一条新思路。

综上，炎症因子可能成为抑郁障碍诊疗的新生物学指标，且针对抑郁障碍患者炎症因子的干预治疗可能成为抗抑郁治疗的新思路。本研究的样本数量较少，可能存在地区差异，尚需要更多地区和更大样本量的进一步研究。