低频重复经颅磁刺激联合镜像神经元训练系统对卒中后慢性完全性失语的效果研究

朱慧敏，张新颜，程欣欣，饶江，张羽，刘莉

卒中后失语症的发生率为21%～38%[1]，完全性失语是其最严重的类型，治疗难度大、效果差。发病后3个月内是言语功能恢复的黄金期[2-4]，但经过亚急性期的治疗，仍有85%的完全性失语患者遗留严重的言语功能障碍[5]。近年来重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）、镜像神经元训练系统（mirror neuron training system，MNTS）等非侵入性脑刺激技术发展迅速。目前rTMS治疗卒中后失语大多采用低频rTMS抑制过度激活的右侧同源区的方案[6-7]。已有研究表明，低频rTMS能改善完全性失语患者的言语功能[2，8]。另外，本团队过往的研究也发现卒中后非流畅性失语患者动作观察联合常规语言康复训练能明显改善语言功能[9-11]。目前尚无关于rTMS联合MNTS治疗完全性失语的疗效研究，且病程越短自发恢复的作用越大，而慢性期[12]（＞6个月）患者基线情况更稳定，结果更可靠[13]。因此，本研究选择卒中后慢性期完全性失语患者，通过给予不同治疗方案，探索低频rTMS联合MNTS治疗完全性失语的临床效果。

1 研究对象与方法

1.1 研究对象 前瞻性连续纳入2018年1月- 2020年1月在南京医科大学附属脑科医院康复医学科行康复治疗的卒中后完全性失语患者30例。本研究经医院伦理委员会审核批准（伦理批号2018-KY042-01），患者或其家属签署知情同意书。

纳入标准：①符合中华医学会第四届全国脑血管病学术会议制定的卒中诊断标准，并经头颅CT或MRI证实；②初次发病，且病灶局限于左侧大脑半球；③临床表现提示为失语症，并经西方失语成套测验（western aphasia battery，WAB）评定为完全性失语；④年龄20～80岁；⑤右利手[14]；⑥母语为汉语；⑦病程＞6个月，且病情稳定，能配合康复训练及rTMS治疗。

排除标准：①有癫痫病史或TIA；②发病前存在言语功能或认知功能障碍；③合并其他神经系统变性疾病；④意识障碍、精神症状及严重痴呆而不能配合者；⑤重要脏器功能衰竭或生命体征不平稳；⑥植入心脏起搏器，颅内有金属植入物，右侧额颞部颅骨缺陷或行修补术后；⑦妊娠或哺乳期妇女；⑧不愿签署知情同意书。

1.2 资料采集 收集所有入组患者的一般资料，包括性别、年龄、病程、卒中类型（梗死/出血）及合并症（高血压、糖尿病、冠心病）。

1.3 失语评估 患者均在治疗前、治疗结束时评估WAB和波士顿诊断性失语检查（Boston diagnostic aphasia examination，BDAE）。WAB评估内容包括自发言语（信息量+流畅度）、听理解、复述、命名，根据公式计算失语商（aphasia quotient，AQ）=（自发言语+听理解/20+复述/10+命名/10）×2，得分越高言语功能越好。BDAE量表用于评估失语严重程度，分为0～5级，0级最严重，5级言语功能正常或接近正常。评定由对分组不知情的一名高年资言语治疗师和一名临床医师分别完成。

1.4 治疗方法及分组 按随机数字表法将患者分为对照组、MNTS组和联合组，每组10例。对照组患者给予常规神经内科药物治疗、言语功能训练。MNTS组在对照组的基础上加用MNTS，联合组在此基础上增加rTMS治疗，在MNTS治疗前10 min行rTMS治疗。

（1）MNTS系统训练方案[9]：MNTS（苏州明思特医疗科技有限公司生产）治疗方案采用动作观察疗法，治疗时患者可通过该设备看到播放的视频动作，听到模特的发音，训练过程中患者集中注意力观看屏幕上显示的模特口型及执行的动作，同时听视频中相应的发音，如能执行复述指令，则嘱患者每次听到语音时复述1遍。每次训练20 min，每周6 d，每日训练1次，疗程为3周。

（2）rTMS治疗方案：使用YRD CCY-I型经颅磁刺激仪（武汉依瑞德医疗设备新技术有限公司生产），最大磁场强度3T，8字形线圈。治疗时，患者取卧位，将磁刺激线圈中心置于右侧半球额下回后部（EEG 10-20定位系统的F4点），线圈与患者颅骨表面相切，手柄垂直指向患者枕部。首先在患侧初级运动皮质区寻找到运动热点，并将其位置标注在定位帽上，然后测量健侧静息运动阈值。rTMS治疗参数：1 Hz，80%运动阈值，每个序列刺激持续时间8 s，间隔时间3 s，脉冲总数1000个。每日治疗1次，每周治疗6 d，连续治疗3周。

1.5 统计学方法 采用SPSS 22.0软件进行统计学分析。计数资料以构成比（%）表示，三组间比较采用卡方检验。经正态性检验后，正态分布的计量资料采用表示，三组间比较采用独立样本t 检验；偏态分布的计量资料以M（P25～P75）表示，组内治疗前后采用Wilcoxon配对符号秩检验，多组间比较采用Kruskal-Wallis检验，对整体差异有统计学意义的资料进行两两组间比较。显著性水平α=0.05。

2 结果

2.1 三组治疗前一般资料及失语评分比较 三组治疗前一般资料以及WAB各子项评分、BDAE分级组间整体差异均无统计学意义（表1～2）。

2.2 三组治疗前后失语评分比较 对照组、MNTS组治疗后仅WAB子项听理解（P=0.008、0.028）、命名（P=0.005、0.008）和AQ值（P=0.009、0.013）较治疗前提高，其余治疗前后对比无统计学意义。联合组治疗后WAB各子项评分（自发言语P=0.005，听理解P=0.028，复述P=0.008，命名P=0.008，信息量P=0.011，流畅度P=0.014，AQ值P=0.005）以及BDAE分级（P=0.010）均较治疗前提高（表2～3）。

2.3 三组治疗后失语评分比较 治疗后三组间WAB子项自发言语、复述、信息量、AQ值，以及BDAE分级整体差异具有统计学意义（表3）。两两组间比较结果显示，联合组WAB子项自发言语（P=0.007）、复述（P=0.027）、信息量（P=0.009）、AQ值（P=0.041）以及BDAE分级（P=0.012）高于对照组，联合组自发言语评分（P=0.033）高于MNTS组，其余组间比较均无统计学意义。

表1 三组一般资料对比

表2 三组治疗前WAB评分和BDAE分级比较

表3 三组治疗后WAB评分和BDAE分级比较

3 讨论

卒中后失语的恢复是一个漫长而复杂的动态过程，病程越长疗效越差，多数患者会遗留终生言语功能障碍[15]。近年来有研究表明，慢性失语，即使是完全性失语，经过治疗言语功能仍能得到改善，其重要机制是慢性期优势半球未受累语言区和邻近区以及功能相关的远隔区域的语言功能网络重塑[16]。

MNTS治疗时患者可通过视听觉网络、感觉网络、运动网络、认知网络激活镜像神经元系统以及与之有联系的脑区。这种自上而下直接激活中枢的调控方式能更好地整合两侧半球的功能，达到功能的重新获得[17]。本团队田丽、由丽等[9-11]的研究显示，不论患者是否伴有言语失用，基于镜像神经元理论的动作观察疗法能促进非流畅性失语的语言功能恢复。但本研究结果显示治疗后MNTS组与对照组失语评分无统计学差异，可能原因为：①完全性失语患者常表现为大面积的脑损伤，脑网络破坏严重，经过6个月以上的恢复仍为完全性失语，表明脑功能重塑潜力很差，需要更多的治疗手段介入；②失语症患者发病时常伴有认知障碍，MNTS治疗依从性不佳，影响疗效；③纳入病例少，观察时间短可能影响疗效的观察。这提示单独应用MNTS系统治疗失语患者时应选择有一定的理解能力、配合性好的患者。

近年来研究证明rTMS可以促进卒中后语言功能的恢复[16]。应用低频rTMS抑制右侧半球语言同源区，降低非优势半球语言区的兴奋性，减少对优势半球不利的影响，从而促进语言恢复。本研究中联合组治疗后WAB评分、BDAE分级较治疗前明显提高，且较对照组和MNTS组提高更明显，而MNTS组和对照组无显著差异。这说明联合应用rTMS和MNTS能取得更好的治疗效果。另外，联合组与MNTS组评分相比，仅仅自发言语评分差异有统计学意义，表明低频rTMS能改善慢性完全性失语患者部分语言功能。

低频rTMS能直接作用于大脑皮层，调节患者语言网络的兴奋性，更有效促进完全性失语患者脑功能重建。Harvey等[13]采用连续性θ节律刺激（theta burst stimulation）刺激右侧三角区，慢性失语患者的命名能力得到明显改善，研究者认为是激活了单词提取中的语音通路。另外，Broca区是语言网络和镜像神经元系统的交点之一，rTMS抑制右侧同源区间接影响左侧语言网络，患者在进行MNTS治疗前先行rTMS治疗能调节部分镜像神经元及其相关脑功能区，两者同时使用可能起到协同作用，本研究结果也显示疗效差异主要体现在联合组。

本研究存在一定的局限性，首先，样本量较小，今后有必要扩大样本量及延长随访和治疗时间。其次，本研究中rTMS治疗时采用脑电图定位系统，故存在一定的准确性问题。最后，本研究评估手段相对单一，缺少脑功能的影像学检查和神经电生理学评估。

【点睛】本研究表明，镜像神经元训练系统联合rTMS抑制右侧Broca同源区可以促进卒中后慢性完全性失语患者语言功能的恢复，可以作为言语功能康复的有效辅助手段。