抗VEGF与激光治疗1型早产儿视网膜病变的Meta分析

熊 期，张 超，蔡小军，余爱华，柯 敏

0引言

早产儿视网膜病变(retinopathy of prematurity，ROP)特征性的眼底改变是出现病理性新生血管伴纤维化，其发生主要与胎儿器官发育不成熟及低体质量密切相关[1-2]。ROP是引发儿童盲的重要原因之一，Blencowe等研究发现，早在2010年就有184700例早产儿发展为不同程度的ROP，其中约2万例视力严重受损甚至失明，12300例出现轻至中度视觉障碍[3-4]。近年来研究表明尽早发现1型ROP并给予恰当的治疗可显著降低ROP致盲率[4-5]。以往ROP的首选治疗是激光，但该设备昂贵，且对医生水平要求较高，在基层医院难以普及，同时激光治疗会导致视野丧失、高度近视及视网膜脱离等严重并发症，因此备受争议[6-8]。近年来，临床上玻璃体腔内注射抗血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)，抗VEGF作为新一代临床用药，具有操作简单，医生学习曲线短，患儿无需全身麻醉，基层医院即可实施等优势，且临床上取得较好的疗效，近年来被广泛用于ROP的治疗[8-10]。关于激光和抗VEGF治疗1型ROP的临床对照报道日益增多，但孰优孰劣尚无定论。为此，本研究旨在通过Meta分析，探讨激光对比抗VEGF在1型ROP治疗过程中的疗效和安全性，为指导临床决策提供依据。

1资料和方法

1.1资料由2名研究员分别通过计算机检索PubMed、EMbase、CBM、The Cochrane Library、WanFang Data、CNKI、和VIP数据库，收集有关抗VEGF药物与激光比较治疗1型ROP的随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)，检索时间范围设定为建库到2020-01-06。英文检索词包括：retinopathy of prematurity、ROP、Anti - vascular endothelial growth factor、Anti -VEGF drugs、Bevacizumab、Ranibizumab、Conbercept、Aflibercept、Laser；中文检索词包括：早产儿视网膜病变、激光、抗血管内皮生长因子、雷珠单抗等。纳入标准：(1)研究类型为RCT；(2)研究对象为诊断为1型ROP的早产儿(出生胎龄<37周)；(3)干预措施：试验组玻璃体腔内注射抗VEGF药物治疗，对照组采用激光治疗；(4)结局指标：1)复发率；2)再次治疗率；3)不良反应发生率。排除标准：(1)急进型ROP及病变4期及以上的ROP；(2)干预措施或结局指标不符的文献；(3)非中、英文文献；(4)重复报告及没有原始数据的研究；(5)无结局指标或结局指标无法获取的文献。

1.2方法文献筛选和资料提取由2位评价员独立筛选文献、提取数据等相关资料，提取后对其结果交叉核对，确定无误，若核对结果遇分歧，则交由第三方协商判断。资料提取内容主要：(1)纳入研究的基本信息，即文题、作者、发表时间、杂志等；(2)研究对象的基线特征，即各组样本数、出生胎龄和出生体质量等；(3)干预措施，即具体细节、随访时间；(4)偏倚风险评价的相关要素；(5)结局指标，即复发率、再治疗率及并发症和具体的数据。纳入研究的偏倚风险评价根据Corchrane手册的RCT偏倚风险评价工具，由2位评价员独立进行评价并交叉核对结果。

统计学分析：采用RevMan 5.3软件进行统计分析。二分类变量(复发率、再治疗率、不良反应发生率)采用风险比(risk ratio，RR)及95%可信区间(confidence interval，图1文献检索流程及结果。

CI)为效应分析统计量。P<0.05表示差异具有统计学意义。异质性大小通过χ2检验并结合I2定量判断。若各研究结果间未见统计学异质性(I2<50%)，采用固定效应模型；若存在统计学异质性(I2≥50%)，则行随机效应模型分析，并寻找异质性的来源，明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析处理，或只行描述性分析。采用Egger法检验发表偏倚。

2结果

2.1文献筛选流程及结果初检共检索出3 672篇文献，按照纳入和排除标准筛选，共获取6项RCT[11-16]。文献筛选流程和结果见图1。

2.2纳入研究的文献基本特征及偏倚风险的评价结果各项研究基本特征的汇总结果见表1，偏倚风险评估的汇总结果见图2。

2.3 Meta分析结果

2.3.1复发率共纳入5项RCT[11-15]，以例数分析，各研究结果间存在异质性，且有统计学意义(I2=75%)，采用随机效应模型，分析结果显示两组复发率方面差异无统计学意义[RR=0.94，95%CI(0.17～5.23)，P=0.94]，亚组分析结果显示，Ⅰ区抗VEGF复发率低于激光组，差异有统计学意义[RR=0.17，95%CI(0.05～0.62)，P=0.007]，Ⅱ区复发率两者差异无统计学意义[RR=2.20，95%CI(0.07～73.48)，P=0.66](图3)；以眼数分析复发率显示，两者差异无统计学意义[RR=7.53，95%CI(0.98～58.07)，P=0.05](图4)。

2.3.2再次治疗率共纳入5个RCT[12-16]。以例数进行分析，各研究结果异质性无统计学意义(I2=50%)，采用随机效应模型。结果表明两者再治疗率差异无统计学意义[RR=2.36，95%CI(0.70～7.99)，P=0.17]，进一步行亚组分析，Ⅰ区再治疗率方面差异无统计学意义[RR=0.33，95%CI(0.01～7.50)，P=0.49]，Ⅱ区激光再治疗率低于抗VEGF组，且差异有统计学意义[RR=13，95%CI(1.84～92.01)，P=0.01](图5)，以眼数进行分析结果显示，Ⅱ区抗VEGF与激光组差异无统计学意义[RR=7.53，95%CI(0.98～58.07)，P=0.05](图6)。

图2 纳入研究的偏倚风险评价。

表1 纳入文献的基本特征

图3 抗VEGF与激光治疗1型ROP复发率(以例数统计)的Meta分析。

图4 抗VEGF与激光治疗1型ROP复发率(以眼数统计)的Meta分析。

图5 抗VEGF与激光治疗1型ROP再治疗率(以例数统计)的Meta分析。

图6 抗VEGF与激光治疗1型ROP再治疗率(以眼数统计)的Meta分析。

图7 抗VEGF与激光治疗1型ROP并发症(以例数统计)的Meta分析。

图8 抗VEGF与激光治疗1型ROP并发症(以眼数统计)的Meta分析。

2.4敏感性分析通过逐一剔除单项研究的方法，采用RevMan5.3软件对复发率、再治疗率和并发症进行敏感性分析。合并效应量与之前变化不明显，说明结果稳定可靠。本研究发现，在复发率和再治疗率的研究中剔除Zhang等[15]研究后，结果均无统计学意义(复发率：RR=0.44，95%CI(0.12～1.55)，P=0.20；再治疗率：RR=1.55，95%CI(0.89～2.68)，P=0.12)，但异质性均降低(复发率：I2=43%；再治疗率：I2=0%)。说明此项研究是该异质性的主要来源。其余结局指标的统计分析量均未发生明显变化，说明本研究结果可靠稳定。

2.5发表偏倚分析发表偏倚采用Egger检验，复发率(t=0.8383，P=0.4634)和再治疗率(t=0.458，P=0.6919)，结果表明存在发表偏倚的可能性较小。

3讨论

ROP是视网膜血管发育异常导致的眼病，早在2012年报道全球每年大约有1 500万的早产儿出生，占比10%，不同国家发病率存在较大差异，中国ROP发病率达15.2%，早期发现并给予恰当的治疗是防治ROP的关键因素[2,17]。该病的发病机制尚不明确，目前公认的主要因素为高浓度氧所致氧自由基的损害和新生血管的形成。提前脱离母体的胚胎，视网膜未发育成熟，对氧十分敏感，吸入浓度较高的氧可致血管收缩，进而引起视网膜缺氧。缺氧的视网膜在大量的血管增生因子刺激下形成新生血管，其中最主要的血管增生因子是VEGF。关于ROP治疗目前主要有激光和近几年来流行的抗VEGF，激光因其常伴有治疗不足、过度治疗(视网膜灼伤、视网膜裂孔、渗出性视网膜脱离)、玻璃体出血、角膜灼伤等一系列并发症，以及对眼科医生技术水平要求较高，限制其在临床上的广泛应用，而抗VEGF药物作为近几年的研究热点，因其疗效佳、并发症少以及易操作性在临床上备受青睐。近年来，有大量研究报道抗VEGF对比激光治疗ROP的疗效及安全性分析，结果不尽相同[11-16]。Li等[18]对两者治疗急性进展性后部型ROP和1型ROP的疗效进行系统评价，发现激光疗效优于抗VEGF，但抗VEGF更安全。众所周知，不同类型及不同分区的ROP疗效各异，该系统评价未单独对ROP的类型及分区进行分析。

本研究旨在评价激光和抗VEGF对1型ROP的疗效，并根据分区行亚组分析，研究表明两组在复发率方面无统计学差异，但对其行亚组分析发现，Ⅰ区激光组更容易复发，而Ⅱ区两者无统计学差异，此研究结果与Mintz-Hittner等[11]结果一致，推测可能因Ⅰ区病灶离黄斑区位置较近，激光操作难度明显增加，且激光医生的技术水平不一，导致激光的质和量难以保证，容易复发。再者，不同分区的新生血管增殖分化有差异，对VEGF的依赖程度不同[11,19-20]，我们推测，Ⅰ区ROP的VEGF应答率可能较Ⅱ区高，因此，抗VEGF效果较好。此结果也提示我们，临床上Ⅰ区的治疗采用抗VEGF更具优越性。部分病例复发后，可能不需要再次治疗，病灶便可自然消退，复发不等同于再治疗，因此，此次研究我们纳入了再治疗率的比较，能更好的对疗效进行评估。从再治疗率方面分析，两组结果无统计学差异，但进一步行亚组分析发现，Ⅱ区激光治疗组明显优于抗VEGF治疗组，这与Gotz-Wieckowska等[21]研究结果一致，众所周知，激光斑的质和量是激光治疗成功与否的关键因素，Ⅱ区激光治疗相对Ⅰ区更容易掌控，术后更不易出现无灌注区，增加其治疗的成功率[14,19]。此结果提示，Ⅱ区ROP治疗激光更优，但因激光治疗对视网膜具有破坏性，可导致不可逆转的视野缺损，因此，临床上选择激光治疗需要谨慎。两者在并发症方面无统计学差异，这与Kuo等[22]研究结果一致，因受纳入研究时间的随访时间及随访指标如视野评估的影响，结果可能会有偏倚。

本研究存在的不足与展望：(1)每个结局指标涉及的研究数较少，结局指标较为分散；(2)部分研究结果给与的参数不一致，部分纳入研究指标为例数，部分为眼数，需对结果进行单独分析；(3)不同抗VEGF药物疗效可能不同，部分研究表明，贝伐单抗疗效优于雷珠单抗，也有研究表明，两者疗效相当[10,23-24]，因研究数量少，结局指标分散，无法行亚组分析。基于本研究结果提示，激光与抗VEGF治疗Ⅰ型ROP疗效相当，但在降低Ⅰ区复发率方面抗VEGF更有优势，降低Ⅱ区再治疗率方面激光更有优势。因纳入的RCT较少，尚需开展更多高质量临床研究来进一步验证。

1戴芸. 早产儿视网膜病变 (ROP) 的发生率及高危因素分析对临床筛查的指导意义. 中外女性健康研究 2017；20:52-56