中西医结合治疗外伤性视神经病变疗效评价的Meta分析

吴 琼，周 剑，韦企平，闫晓玲，李甜甜，史 航，郑榆美，周晓昱

0引言

外伤性视神经病变(traumatic optic neuropathy，TON)是一种可导致严重不可逆视力损害的眼病，通常继发于眼眶、眼、头或外伤性面部损伤，主要表现为视力下降、色觉障碍、瞳孔传导阻滞以及视野缺损，根据致伤机制，TON可分为直接型TON和间接型TON[1-2]。直接型TON通常发生在对视神经造成直接损伤的尖锐创伤后，由于骨性眼眶的保护，这种情况极为罕见[3]。相比之下，间接型TON是因头部或眼眶受到震荡打击后的传导力引发的损伤，可见于0.5%～5%的闭合型头部创伤患者中[2-3]。临床上治疗TON的方法有两大类，包括视神经管减压术以及糖皮质激素[2]。然而，糖皮质激素的疗效仍存在争议，手术也必须建立在严格的影像学证据之上开展[4-5]。目前国内外尚未建立一个明确规范的TON诊疗指南，而在临床中，中医药及针灸在治疗TON上发挥着其独特优势。因此，本研究将过去发表的关于中西医结合与单纯西医对照治疗TON的随机对照研究(randomized controlled trials, RCT)进行Meta分析，以评估中西医结合治疗TON的有效性及安全性。

1资料和方法

1.1资料检索中国期刊全文数据库(CNKI)、中国生物医学文献数据库(CBM)、万方数据库(Wangfang Data)、维普数据库、PubMed、Embase、Cochrane Library数据库公开发表的文献。检索时间为自建库至2020-05。中文检索词为“外伤性视神经病变”、“中西医”、“中医药”、“中药”、“中医”、“针灸”、“针刺”、“随机”。英文检索词为“traumatic optic neuropathy”、“optic nerve injuries”、“TON”、“TCM”、“traditional Chinese medicine”、“medicine，Chinese traditional”、“acupuncture”。以CNKI为例，进行专业检索，具体检索式为：(SU=’外伤性视神经病变’or SU=’外伤性视神经损伤’ or SU=’外伤性视神经萎缩’or SU=’视神经挫伤’) and FT=’随机’ and (FT=’中西医’ or FT=’中药’ or FT=’中医’ or FT=’针灸’ or FT=’针刺’)。

1.1.1纳入标准

1.1.1.1研究类型中西医结合与单纯西医对照治疗TON的RCT。

1.1.1.2研究对象通过病史、典型临床症状体征及相关实验室检查符合TON病变诊断标准的患者。西医诊断标准参照《视神经疾病中西医结合诊疗》、《中华眼科学》[6-7]：(1)外伤史：伤后视力明显下降甚至失明；(2)患眼有相对性瞳孔传入障碍，有些患者可出现瞳孔对光反射迟钝或消失；(3)眼底早期可为正常，5～10d后可逐渐发生视神经萎缩；(4)辅助检查中，可出现视野缺损，视觉诱发电位可见P100潜时延迟，波峰振幅减小或消失，CT及核磁检查也可帮助诊断；(5)除外其他视神经疾病或眼病。

1.1.1.3干预措施对照组采用单纯西医常规治疗；试验组采用中西医结合疗法，中医药治疗措施不限，中药口服、针灸或联合应用等。 两组患者的疗程相同。

1.1.1.4结局指标能反映治疗疗效的相关指标，以治疗总疗效、视力、视野、视觉诱发电位检查(visual evoked potential, VEP)中的1项或多项作为结局指标，各研究需明确列出疗效评定标准。

1.1.2排除标准非随机对照临床研究，例如动物实验研究、综述、病案分析、Meta分析等；试验组与对照组内的患图1文献筛选流程及结果。

者干预时间不同；有对照但无法提取相关数据的研究；以上结局指标均描述不清者；限制研究人群，例如研究人群为无光感患者；重复发表的文献；通过各种方法无法获取全文的文献。

1.2方法按照以上检索策略检索出的文献，由两名研究人员根据纳入、排除标准对文献进行独立筛选，并交叉核对结果，出现意见不一致或不确定时，由第三位研究者介入讨论，最终得出统一结果。初筛：将检索出的文献导入Endnote X9软件中，建立文献数据库，检索并剔除重复文献，然后阅读文献题目摘要剔除明显不符合纳入标准的文献，如动物实验研究、病案报道、综述及Meta分析等。二次筛选：获取保留文献的全文，并按照PICOS模式详细分析其研究对象、诊断标准、干预措施、结局指标等部分，筛除不符合纳入标准的文献。

1.2.1纳入文献的质量评价对纳入文献采用Cochrane评价手册5.1.0[8]推荐的“偏倚风险评估”工具进行质量评价，包括选择性偏倚、实施偏倚、测量偏倚、随访偏倚、报告偏倚、其他偏倚，并且按照评估标准在“低风险”“高风险”“不确定风险”三种评估结果中选择。

1.2.2发表偏倚对研究数量超过10篇的结局指标进行发表偏倚的检测，运用Stata软件进行Egger和Begg检验并绘制相对应的图形。

统计学分析：采用Review Manager5.3软件对数据进行统计分析。计数资料如文章中的有效、无效，属于二分类变量，采用相对危险度(RR)作为效应值指标，计量资料属于连续型变量的，采用均数差(MD)作为效应值指标，两者均采用95%可信区间(95%CI)表示效应值的离散程度。异质性检验中，若P>0.1，I2<50%，则认为纳入研究间异质性可接受，使用固定效应模型合并效应值，若P<0.1，I2≥50%，则说明研究间存在显著异质性，使用随机效应模型合并效应值，并进一步分析寻找产生异质性的原因，例如干预疗程、用药方案、观察指标的测量方法等，根据不同原因进行亚组分析或敏感性分析，若无法找到原因，则对相关研究进行描述性分析。运用Stata软件对结局指标进行Egger和Begg检验进行发表偏倚分析，若P>0.05则提示无明显的发表偏倚，P<0.05则提示存在明显发表偏倚。

2结果

2.1文献筛选流程及结果按照文献检索策略，共检索得到310篇文献，全部为中文文献，排除重复文献，阅读文献题目及摘要后，初筛得到38篇文献，获取全文后进行二次筛选，依据纳入、排除标准，最终有12篇符合要求的文献纳入此次研究，文献筛选流程及结果见图1。

表1 纳入文献的基本情况

2.2纳入文献基本特征纳入了2004/2018年发表的12篇文献[9-20]，患者775例855眼，中西医结合组共433眼，西医组共422眼，各研究疗程为15～180d，12篇文献在疗程结束后均未提及随访。纳入研究的一般情况见表1。

2.3质量评价结果纳入的12篇文献均为随机分组，其中有5篇文献[9-13]提及用随机数字表法分组，评估为“低风险”；2篇文献[14-15]按照患者就诊顺序随机分组，评为“高风险”；余5篇文献[16-20]未具体说明方法，评估为“不确定风险”。所有研究均未提及隐匿分组方法及使用盲法，评估为“不确定风险”。12篇文献无失访、退出的情况发生，均未缺失结局数据，评估为“低风险”。12篇文献均未选择性报道，评估为“低风险”。纳入文献均无法判断其他偏倚来源，评为“不确定风险”。试验组与对照组的年龄、性别、病程等一般情况无统计学差异(P>0.05)，具有可比性。纳入文献的质量评价见图2、3。

2.4 Meta分析结果

2.4.1疗效评价纳入的12篇文献均报道了两组治疗的有效率。共纳入855眼，中西医结合组433眼，有效357眼；西医组422眼，有效259眼。经Meta分析，12篇文献间无明显异质性[χ2=15.61，df=11(P=0.16)；I2=30%]，采用固定效应模型。Meta分析结果示：中西医结合组的治疗有效率高于西医组,差异有统计学意义[RR=1.33，95%CI(1.23～1.45)，P<0.001]，见图4。逐一剔除每一项研究进行敏感性分析，各研究间异质性小，结果均未发生改变，提示Meta分析结果稳健。

2.4.2视力纳入的12篇文献中，共有3篇文献报道了治疗前后各组的视力值，对数据进行Meta分析，各组间无显著异质性[χ2=0.55，df=2(P=0.76)；I2=0%]，采用固定效应模型计算合并统计量，中西医结合治疗在改善患者视力上优于单纯西医治疗，差异具有统计学意义[MD=0.18，95%CI(0.14～0.23)，P<0.001],见图5。逐一剔除每篇文献进行敏感性分析，各研究间异质性小，结果均未发生改变，提示Meta分析结果稳健。

2.4.3视野平均缺损纳入的12篇文献中，共有6篇文献报道了治疗前后各组的视野平均缺损(mean defect, MD)，对数据进行Meta分析，各研究间异质性较大[χ2=52.28，

图2 纳入文献质量评价(整体评估)。

图3 纳入文献质量评价(单个文献)。

df=5(P<0.001)；I2=90%]，采用随机效应模型计算合并统计量，Meta分析结果示，在改善TON患者的视野缺损

图4 中西医结合组与西医组治疗TON疗效比较的Meta分析。

图5 中西医结合组与西医组对视力改善的Meta分析。

图6 中西医结合组与西医组对视野缺损改善的Meta分析。

图7 中西医结合组与西医组对光敏感度改善的Meta分析。

上，中西医结合组优于西医组，差异有统计学意义[MD=-3.08，95%CI(-5.20～-0.96)，P=0.004]，见图6。逐一剔除每篇文献进行敏感性分析，各研究间异质性仍较大，但结果均未发生改变，提示Meta分析结果较稳健。

2.4.4光敏感度在纳入的12篇文献中，共有4篇文献报道了治疗前后各组的视野光敏感度(mean sensitivity, MS)，对数据进行Meta分析，各研究间异质性较大[χ2=113.15，df=3(P<0.001)；I2=97%]，采用随机效应模型计算合并统计量，Meta分析结果示，在提高TON患者的视野光敏度上，中西医结合组和西医组无显著差异[MD=2.26，95%CI(-2.99～7.52)，P=0.40]，见图7。逐一剔除每篇文献进行敏感性分析，各研究间异质性仍较大，结果均未发生改变，提示Meta分析结果较稳健。

2.4.5 VEP-P100波峰潜时在纳入的12篇文献中，共有7篇文献报道了治疗前后各组的视觉诱发电位P100波峰潜时，对数据进行Meta分析，各研究间异质性较大[χ2=90.49，df=6(P<0.001)；I2=93%]，采用随机效应模型计算合并统计量，Meta分析结果示，在改善TON患者的P100波峰潜时上，中西医结合组优于西医组[MD=-9.47，95%CI(-16.37～2.57)，P=0.007]，见图8。逐一剔除每篇文献进行敏感性分析，各研究间异质性仍较大，结果未发生改变，提示Meta分析结果较稳健。

2.4.6 VEP-P100波峰振幅在纳入的12篇文献中，共有4篇文献报道了治疗前后各组的视觉诱发电位P100波峰振幅，对数据进行Meta分析，各研究间异质性较大[χ2=30.77，df=3(P<0.001)；I2=90%]，采用随机效应模型计算合并统计量，Meta分析结果示，在提高TON患者的P100波峰振幅上，中西医结合组优于西医组[MD=1.44，95%CI(0.22～2.66)，P=0.02]，见图9。逐一剔除每篇文献进行敏感性分析，各研究间异质性仍较大，结果均未发生改变，提示Meta分析结果较稳健。

2.5安全性2篇[9,11]文献预先设定了不良反应情况，其中一篇文献[9]不良反应发生率为零，另一篇文献[11]报道部分患者出现腹胀、腹泻、纳差等情况，经中医治疗后好转，余10篇未提及不良反应。

图8 中西医结合组与西医组对P100波峰潜时改善的Meta分析。

图9 中西医结合组与西医组对P100波峰振幅改善的Meta分析。

图10 疗效评价的Egger检验。

图11 疗效评价的Begg检验。

2.6发表偏倚分析在6项结局指标中，我们仅对有效率这一指标(纳入12篇)进行发表偏倚分析，其他指标因其纳入文献数量较少，因此未做发表偏倚分析。采用Egger和Begg检验对疗效评价进行发表偏倚分析，结果示P<0.001和P=0.002，因此提示存在明显的发表偏倚，见图10、11。

3讨论

TON在中医中属于“撞击伤目”“青盲”等范畴，其中医病因主要为钝力撞击损伤眼珠以致血溢络外、气滞血瘀，中医治则上，早期止血为主，后期化瘀为主[21]。临床上多采用中药、针灸、穴位注射的中医治疗方法。目前对于中医治疗TON的临床疗效存在一些争议，因此本文纳入了有关中西医联合治疗TON的文献进行系统评价。在纳入的12篇文献中，治疗TON的中医疗法为中药和针灸，其中，11篇文献使用中药，中药处方基本由四物汤、逍遥散、血府逐瘀汤三个基础方上加减而来，组方原则以行气活血为根本，当归、川芎、丹参、三七、桃仁、红花为使用频次较高的药物，另外在行气活血基础之上添加补气药、补血药以及疏肝解郁药，黄芪、柴胡、熟地使用较多。眼与十二经络关系密切，十二经脉、奇经八脉大都上走于头面，集散于眼的周围，针刺可以通过刺激穴位达到疏通眼部经络，调和阴阳的作用，在此次纳入的文献中，使用针灸治疗TON的研究有6项，针灸处方大都以眼周部的睛明、承泣等为主穴，配合远端合谷、足三里等穴位，从而达到改善眼部气血运行，益精明目的作用。此次纳入文献中使用的西医治疗方法有视神经减压术的手术治疗，激素、脱水等对症治疗，神经营养药物治疗以及高压氧等促进微循环的治疗为主。因此，临床上对于外伤初期符合手术指征的患者尽早实施手术治疗，生命指征稳定的患者可辅助激素冲剂、中药、针灸、营养神经、改善微循环等多重治疗手段，中药处方可以行气活血、疏肝解郁、补益气血等为法，针灸处方可以近端眼周取穴配合远端取穴、循经取穴为原则进行。

本研究存在不足与局限性:(1)在质量评价上，所有文献均为中文文献，12篇文献有5篇未报道随机分组的具体方法，12篇文献均未提及盲法使用以及隐匿分组方法。因无法取得每位作者的联系方式，对于是否有失访或者选择性报道，我们无法得到确切的答案，因此不排除有选择偏倚和失访偏倚的可能。因此，12篇文献的质量评价偏低；(2)在治疗安全性上，仅有2篇文献报道了不良反应发生情况，10篇文献未提及不良反应，因此我们无法通过此次研究获得治疗中不良反应的发生情况；(3)有效率评价上，纳入的12篇文献虽然都有详细完整的疗效评价标准，但仅有6篇的疗效评价标准是完全相同的，另外6篇文献的疗效评价标准不尽相同，因此存在一定的偏倚风险；(4)在治疗措施上，与患者所处患病时期有关，加上目前并没有一个公认治疗TON的金标准，每篇文献选择的西医治疗方案不尽相同。除此之外，各研究干预时间为15～180d。这些均对分析结果造成影响；(5)在疗效、视力以外的其他结局指标评价上，各研究间大多数存在异质性，考虑可能与纳入文献数量、患者病程不同、治疗时间不同、研究出现阴性结果有关。因此，还需要设计更多严谨可靠的大样本、多中心、随机双盲临床对照试验来进行研究，为临床提供更高更可靠的证据。

综上所述，与单纯西医治疗相比，中西医联合治疗可以显著改善TON患者的疗效、视力、视野平均缺损以及视觉诱发电位。研究结果说明中西医联合应用治疗TON，可以使患者获益更多，此项研究也为临床医生治疗TON提供更多帮助和指导，但仍需要更多的高质量临床研究证实此结论。