甲状腺癌患者术后复发风险预测的列线图模型建立

徐志勇 马晓良

甲状腺癌是内分泌系统最为常见的多起源于甲状腺滤泡上皮细胞的恶性肿瘤，发病率呈逐年上升趋势，现已成为头颈部和内分泌肿瘤的主要死亡原因[1-2]。甲状腺癌目前以手术治疗为主，包括癌肿原发灶及受累组织和转移淋巴结的清理[3]。由于肿瘤病理类型以低度恶性的分化型甲状腺癌为主，多数患者术后生存时间较长[4]。但因甲状腺血管神经丰富且其解剖及生理结构复杂，手术往往清扫不够彻底，术后复发的概率较高[5]，对患者手术治疗效果和预后造成了严重的负面影响，故而对甲状腺癌术后复发率的准确预测至关重要。为探究甲状腺癌术后复发的危险因素和风险列线图模型的建立，给临床筛查高危人群和制定相关预防措施提供科学依据，本研究纳入甲状腺癌患者的临床资料等因素，选取213例2015年7月—2017年12月因甲状腺癌于我院行手术治疗的患者，使用Logistic回归对甲状腺癌复发的独立危险因素进行分析，并在危险因素基础上建立列线图预测模型。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性队列由选取的2015年7月—2017年12月因甲状腺癌于我院行手术治疗的患者构成。入选标准：(1)年龄≥18岁，男女不限；(2)临床和随访资料完整；(3)符合甲状腺癌的诊断标准[6]，并经病理组织学确诊；(4)符合甲状腺癌手术指征[7]；(5)有知情同意过程且签署知情同意书。排除标准：(1)合并其他原发性恶性肿瘤者；(2)拒绝配合随访和失访者；(3)有认知功能和沟通障碍者；(4)严重心、肺、肝、肾功能不全者。本次研究经医院伦理委员会审批通过。纳入的213例行甲状腺癌手术的患者中，年龄为18～81岁，平均53.02±10.84岁，设为建模集。按照相同标准选取2014年7月—2015年6月我院的67例患者作为验证集。

1.2 观察指标

收集所有行甲状腺癌手术患者的临床资料，合并随访资料并做回顾性分析。具体纳入资料包括性别、年龄、文化程度、BMI、高血脂、高血压、糖尿病、肿瘤大小、未分化癌、腺体包膜、术前淋巴结转移、肿瘤分期、手术方式和清扫淋巴结等信息。

1.3 随访

随访方式以门诊随访和电话随访为主，要求所有患者术后出院一年内每月复查一次，一年后每三月复查一次，随访截止日期为2019年12月，随访结局终点事件为发现患者肿瘤复发。经统计发现，术后复发的患者49例，未见复发164例，分别设为复发组和未复发组，验证集82例，复发24例，未复发58例。

1.4 统计学分析

采用SPSS 22.0软件进行数据分析，计数资料采用χ2检验。采用Logistic回归模型筛选甲状腺癌术后复发的危险因素，采用R3.5.3和rms程序包构建列线图模型。通过训练集和验证集原始数据进行内外部验证，采用rms程序包计算一致性指数(C-index)以及绘制校正曲线和ROC曲线，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般及临床资料的比较

两组患者的性别、年龄、文化程度、BMI、高血脂、高血压、糖尿病均无统计学差异(P>0.05)，而肿瘤大小、未分化癌、腺体包膜、术前淋巴结转移、肿瘤分期、手术方式和清扫淋巴结差异有统计学意义(P<0.01)(表1)。

表1 两组患者一般及临床资料的比较

2.2 甲状腺癌患者复发的影响因素分析

以甲状腺癌复发情况为因变量，以复发组和未复发组单因素分析中的全部变量为自变量，进行多因素Logistic回归分析，结果表明，肿瘤大小≥4 cm(OR=2.741，95%CI：1.259～5.966)、未分化癌(OR=4.974，95%CI：1.819～13.598)、腺体包膜浸润(OR=2.624，95%CI：1.093～6.300)、术前淋巴结转移(OR=2.628，95%CI：1.165～5.928)、Ⅲ期～Ⅳ期甲状腺癌(OR=2.984，95%CI：1.329～6.698)、单侧腺叶加峡部切除(OR=2.797，95%CI：1.1403～6.861)及未清扫淋巴结(OR=2.553，95%CI：1.269～5.134)是甲状腺癌术后复发的独立危险因素(表2)。

表2 多因素Logistic回归分析结果

2.3 预测甲状腺癌患者术后复发的列线图风险模型的建立

基于Logistic回归分析建立预测甲状腺癌患者术后复发的列线图模型(图1)，并分别通过建模集自抽样(Bootstrap法)和验证集对模型进行内外部验证，结果显示，建模集和验证集的C-index分别为0.822和0.796；两集的校正曲线均贴近于理想曲线(对角线)，列线图预测概率同实测值基本一致(图2)；两集的ROC曲线下面积(AUC)分别为0.816(95%CI：0.788～0.856)和0.765(95%CI：0.731～0.802)(图3)，说明该列线图模型具有良好的预测准确性。

图1 预测甲状腺癌患者术后复发的列线图风险模型

图2 列线图模型的校正曲线验证

图3 列线图模型的ROC曲线验证

3 讨论

甲状腺癌是好发于女性的临床常见的恶性肿瘤，临床表现为甲状腺结节或肿大、颈淋巴结肿大、压迫和侵犯症状等，目前约占实体肿瘤的1%且发病率呈持续上升趋势[8-9]。手术清除目前是甲状腺癌主要的治疗方式，而术后复发是患者不良转归的主要原因之一，给患者的生活及生存质量造成了严重的负面影响[10]。本研究中甲状腺癌术后复发的发生率高达23.00%(49/213)，与相关报道中的复发率为11.59%～25.8%基本一致[11]。甲状腺癌复发率较高的原因主要有：(1)早期诊断率低。多数甲状腺肿瘤恶性程度较低，病情发展缓慢，早期临床症状无特异性不易被察觉，易被患者自身及临床医生忽视或与其他疾病混淆，导致病情延误[4]。当出现明显症状时恶性肿瘤已发展至一定程度，治疗难度增大，严重影响患者预后；(2)无法根治。临床超声等常规影像学检查无法准确判断病灶的具体范围和转移情况，手术只能切除局部可见病灶，术后仍存在残留微小、转移病灶的风险[12]。故手术治疗虽可改善患者的生活质量，延长患者的生存时限，但无法起到根除病灶的作用。基于此，对于甲状腺癌术后复发的预防和治疗正逐渐成为临床关注的焦点。

Ryu等[13]报道肿瘤大小、淋巴结因素、淋巴管浸润和甲状腺外扩展与甲状腺癌复发显著相关，本研究也显示肿瘤大小≥4 cm、腺体包膜浸润和术前淋巴结转移的患者癌症复发的概率显著高于肿瘤较小、未浸润和未转移者，两者研究结果大致相同。由于甲状腺癌早期无特异性临床症状，易造成临床误诊和漏诊，患者发现时恶性肿瘤往往较大，此时侵犯周围组织程度较深，隐匿灶、多中心性癌灶、包膜浸润和淋巴结转移的风险均会大大增加，此时手术难度较大，术中难以达成彻底清除可能造成病灶残留，从而易导致癌症复发[14-15]。不同病理类型的甲状腺癌具有不同的生物表现，临床将甲状腺癌分为乳头状癌、滤泡性癌、髓样癌和未分化癌，其中未分化癌具有病情进展迅速的特征，很快累及邻近组织器官[16]。研究中的Ⅲ期～Ⅳ期甲状腺癌和未分化癌患者的肿瘤组织学恶性程度较高，呈多中心性生长，更易发生转移，对手术治疗造成不利影响，导致患者术后复发率较高[17]。行单侧腺叶加峡部切除术的患者术后复发的风险较高，可能是由于肿瘤已侵犯至对侧甲状腺而未被清除造成残留。未清扫淋巴结的患者复发风险更大可能是由于术前病灶范围评估不充分，患者已发生颈内淋巴结转移导致术后复发。

何东生等[18]通过Cox回归分析成功构建了预测患者预后风险的模型：风险值=(RIPPLY3×-0.6194)+(PCOLCE2×0.5299)+(FAM111B×-0.3838)+(ZSCAN4×-0.4329)+(SALL3×0.3508)+(DLK1×0.2216))，且采用ROC曲线(AUC=0.955)检验了模型的准确性，但可见由数学方程表达的模型计算繁琐，且验证方法单一。本研究中也基于Logistic回归分析筛选出的7项独立危险因素建立了列线图预测模型，相比数学模型而言，列线图将各危险指标的贡献率以线段的长短表示，具有直观简洁、可视可读的优势，节省了复杂的代数计算，临床实用性更强。同时，为避免模型的过度拟合，本研究采用内外部数据和多种验证方法检测模型的准确性，发现建模集和验证集的C-index分别为0.822和0.796，校正曲线与理想曲线拟合良好，AUC分别高达0.816(95%CI：0.788～0.856)和0.765(95%CI：0.731～0.802)，相较于单一的ROC曲线验证更加系统验证了模型在预测操作系统的准确性[19]。临床可以根据每项危险因素的评分求和来预测甲状腺癌术后的复发率，从而加强对可控因素的筛选和管理。根据本次列线图，临床人员应对恶性程度较高、合并多项危险因素的肿瘤患者予以高度重视，尽可能完善术前检查和诊断，准确评估病灶转移部位和切除范围，从而提高手术的治疗效果，并积极做好甲状腺癌术后复发的预防工作。

综上所述，甲状腺癌患者术后复发的危险因素较多，相关列线图预测模型的建立有利于临床人员筛查高危人群和制定相关防治措施，对进一步优化手术质量、改善患者预后具有指导意义，从而最大限度的有效降低甲状腺癌患者术后的复发率，临床应用价值较高，值得进一步推广使用。