法舒地尔对急性脑梗死患者溶栓治疗后再灌注损伤和微循环指标的影响

韩增灿

鄄城县人民医院神经内科，山东 274600

急性脑梗死（acute cerebral infarction，ACI）是指脑血供突然中断后导致的脑组织坏死，其致死、致残率均较高，在临床较为常见［1-2］。临床上对于此类患者多选用溶栓治疗，包括静脉溶栓、动脉溶栓、动静脉联合溶栓等，其中以静脉溶栓的方式应用最为普遍［3］。尽管静脉溶栓能在血管再通、恢复脑组织供血等方面发挥积极效用，但溶栓治疗后出现的再灌注损伤仍不可轻视，现已成为目前临床亟须解决的难题［4］。文献报道，新型药物法舒地尔在治疗脑梗死、心肌梗死方面均有显著效用［5-6］，但有关其对ACI 静脉溶栓后再灌注损伤的保护作用及相关机制尚无定论。故本研究选取2019 年1 月至2019 年12 月本院收治的92 例经静脉溶栓治疗的ACI患者并展开对照性研究，分析了法舒地尔对ACI患者溶栓治疗后再灌注损伤和微循环指标的影响，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 纳入标准：①均符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》［7］中急性缺血性脑卒中的诊断标准；②均为初次发病，发病时间≤4 h，患者存在局灶性神经损害症状及体征；③脑功能损害体征出现超过1 h，出现肢体瘫痪；④经CT 检查排除颅内出血，且无早期大面积脑梗死影像学改变；⑤无出血倾向，近期无重大手术史；⑥年龄18～80 周岁；⑦神志清醒，同意配合本研究治疗及检测方案。排除标准：①既往有颅内出血，近3 个月内有头颅外伤史及心肌梗死史；②存在活动性出血或明显创伤者；③合并恶性肿瘤、严重肝肾等重要脏器功能不全者；④血压≥180/100 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）者；⑤合并免疫系统疾病、凝血系统异常者；⑥妊娠或哺乳期妇女；⑦对本研究所用药物过敏。选取2019 年1 月至2019 年12 月本院收治的92 例经静脉溶栓治疗的ACI 患者，采用随机数字表法分为观察组和对照组各46 例。对照组：男28 例，女18 例；年龄范围41～77 岁，年龄（59.74±8.69）岁；体质量指数（25.14±2.32）kg/m2；合并疾病：高血压24 例，糖尿病6 例；梗死部位：前循环梗死36 例，后循环梗死9 例，前后循环梗死1 例。观察组：男29 例，女17 例；年龄范围43～78 岁，年龄（60.38±8.83）岁；体质量指数（25.36±2.28）kg/m2；合并疾病：高血压23例，糖尿病4例；梗死部位：前循环梗死37例，后循环梗死8 例，前后循环梗死1 例。两组患者在性别、年龄、体质量指数、合并疾病、梗死部位等方面比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），均衡可比。本研究经医院伦理委员会批准，患者及其家属均知情同意。

1.2 方法 对照组给予静脉溶栓治疗及常规治疗，具体如下：注射用阿替普酶（rt-PA，德国Boehringer Ingelheim Pharma GmbH&Co.KG；注册证号S20160055）0.9 mg/kg，最大剂量90 mg，先静脉推注总剂量的10%，余量于60 min内静脉滴注完毕；可结合患者病情应用胺碘酮抗心律失常、20%甘露醇脱水降颅压、单唾液酸四己糖神经节苷脂钠护脑等，期间注意严格监控患者血压、血糖及血脂指标，维持水电解质平衡，并防止感染等。观察组在对照组基础上加予法舒地尔治疗，取盐酸法舒地尔注射液（成都倍特药业有限公司；国药准字H20123204）30 mg，溶于100 ml 生理盐水后静脉点滴，时间为30 min；3次/d。两组患者均持续治疗14 d。

1.3 观察指标 ①再灌注损伤：于治疗前后，采集两组晨起空腹静脉血，离心分离血清置于-80℃保存用以检测氧化应激指标：血清超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）采用比色法（试剂盒购自上海哈灵生物科技有限公司），丙二醛（malondialdehyde，MDA）采用硫代巴比妥酸比色法（试剂盒购自上海信帆生物科技有限公司）。②微循环：于两组治疗结束后，采用FV-5018型彩色多普勒血管检测仪检查患者脑内血流动力学指标，包括大脑中动脉（middle cerebral artery，MCA）和基底动脉（basilar artery，BA）的收缩期血流速度（Vs）、舒张期血流速度（Vd）、平均血流速度（Vm）。③神经功能相关因子：采用酶联免疫吸附法测定两组血清神经元特异性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）、中枢神经特异性蛋白（S100-β）水平（试剂盒购自上海雅吉生物科技有限公司）。④神经功能缺损情况及生活质量：于治疗前后，采用美国国立卫生研究院卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS）［8］评估患者神经缺损功能，该量表共有15 个项目，总分0～45 分，分值越低提示神经功能情况越好；采用《脑卒中专门化生存质量量表（Stroke-specific Quality of Life，SS-QOL）》［9］评估患者生活质量，该量表共有12 个维度共49 个项目，总分49～245分，分值越高提示生活质量越好。⑤记录两组治疗期间用药安全性情况，包括肝肾功能异常、血液系统异常、皮疹、发热、头晕等。

1.4 统计学方法 采用SPSS22.0 软件对所得数据进行分析，计量资料均以均数±标准差（± s）表示，对计量资料首先进行正态性检验，如果各组均满足正态性且两组间方差齐，采用t 检验；计数资料均以率（%）表示，采用χ2检验；P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 氧化应激指标对比 治疗后，两组患者的MDA指标较治疗前明显下降，SOD 指标明显上升（均P＜0.05）；且观察组治疗后的MDA、SOD 指标较对照组治疗后变化得更为显著（均P＜0.05），见表1。

表1 两组治疗前后氧化应激指标对比（ ± s）

表1 两组治疗前后氧化应激指标对比（ ± s）

注：与本组治疗前相比，aP＜0.05

组别观察组对照组t值P值例数46 46 MDA（nmol/ml）治疗前9.06±2.97 9.15±3.03 0.144 0.886治疗后107.38±32.75a 94.53±25.71a 2.093 0.039治疗后6.28±2.11a 7.46±2.34a 2.540 0.013 SOD（U/ml）治疗前61.17±19.52 62.45±18.87 0.320 0.750

2.2 血流动力学指标对比 治疗后，观察组BA 和MCA 的Vm、Vd、Vs 均明显高于对照组（均P＜0.05），见表2。

2.3 神经功能指标对比 治疗后，两组患者的NSE、S100-β 指标较治疗前明显下降（均P＜0.05），且观察组治疗后的NSE、S100-β 指标较对照组治疗后下降得更为显著（均P＜0.05），见表3。

表3 两组治疗前后神经功能指标对比（ ± s，μg/L）

表3 两组治疗前后神经功能指标对比（ ± s，μg/L）

注：与本组治疗前相比，aP＜0.05

组别观察组对照组t值P值例数46 46 NSE治疗前12.47±4.12 12.69±4.15 0.255 0.799治疗后6.11±1.96a 7.52±2.34a 3.133 0.002治疗后5.15±1.37a 6.08±1.96a 2.638 0.010 S100-β治疗前9.86±3.22 10.02±3.31 0.235 0.815

2.4 神经功能缺损情况及生活质量对比 治疗后，两组患者的NHISS评分较治疗前明显下降，SS-QOL 评分明显上升（均P＜0.05）；且观察组治疗后的NHISS、SS-QOL 评分较对照组治疗后变化得更为显著（均P＜0.05），见表4。

表4 两组治疗前后NHISS、SS-QOL评分对比（ ± s，分）

表4 两组治疗前后NHISS、SS-QOL评分对比（ ± s，分）

注：与本组治疗前相比，aP＜0.05

组别观察组对照组t值P值例数46 46 NHISS评分治疗前18.25±2.34 18.43±2.41 0.363 0.717治疗后192.45±11.62a 148.63±10.43a 19.034＜0.001治疗后5.03±1.27a 6.32±1.36a 4.702＜0.001 SS-QOL评分治疗前85.67±6.57 86.12±6.84 0.322 0.748

2.5 安全性评价 两组患者均未发生肝、肾功能及血液系统异常等严重药物不良反应。观察组中出现皮疹1 例、发热1 例，不良反应发生率为4.35%；对照组出现头晕1 例，不良反应发生率为2.17%，两组不良反应发生率比较差异无统计学意义（χ2＝0.345，P＞0.05）。

3 讨论

在脑梗死发病早期，对患者进行静脉溶栓治疗可以帮助已闭塞的血管尽早实现再通功能，使此区域血供恢复正常，从而达到恢复神经组织功能的目的，帮助患者恢复正常功能及生活［10］。然而在脑梗死患者闭塞的脑血管再通后，部分病侧的神经缺失反而加重，出现再灌注损伤的现象，极大地影响患者后续恢复［11］。因此，探寻有效改善溶栓治疗后再灌注损伤的措施十分重要。

研究显示，脑梗塞后缺血再灌注损伤的机制可能与氧化应激、自由基损伤等众多因素有关［12］。脑缺血再灌注时会产生大量氧自由基，使血脑屏障受损，血管通透性大幅增加，血液外渗进入脑实质，最终造成出血性转化［13］。MDA是氧自由基与生物膜不饱和脂肪酸反应后的代谢产物，出现再灌注损伤时MDA 水平会显著升高，其表达水平间接地反映着组织细胞受自由基攻击的损伤程度；SOD 是机体清除氧自由基所必需的酶，能抗氧化拮抗自由基损害，其水平间接反映机体抗氧化应激损伤的能力，二者的水平可提示脑缺血再灌注损伤程度［14］。本研究结果显示，与对照组治疗后相比，观察组治疗后的MDA 水平明显下降，SOD 水平明显上升，提示法舒地尔对ACI 患者溶栓治疗后再灌注损伤有一定的保护作用，能明显降低患者再灌注损伤程度。法舒地尔是一种新型细胞Ca 离子拮抗剂及Rho 激酶抑制剂，其能够过拮抗巨噬细胞介导的血管炎性反应，有效减少炎性因子表达，从而减轻再灌注损伤［15］。

表2 两组血流动力学指标对比（ ± s，cm/s）

表2 两组血流动力学指标对比（ ± s，cm/s）

组别例数Vm Vd Vs观察组对照组t值P值46 46 BA 29.17±2.15 21.03±2.03 18.671＜0.001 MCA 76.98±8.77 66.54±7.93 5.989＜0.001 BA 20.15±2.63 15.37±2.06 9.704＜0.001 MCA 46.64±5.12 40.02±4.38 6.664＜0.001 BA 55.67±4.11 46.92±4.83 9.358＜0.001 MCA 103.48±10.52 92.06±9.58 5.444＜0.001

亦有学者认为，脑梗死患者脑组织血流重新恢复后，缺血区可能并未得到充分的重新灌注，出现无复流现象，进而造成缺血区继续缺血、损伤加重，其发生被认为与微循环障碍有关［16-17］。MCA 和BA是脑组织血供的重要血管，检测二者血液动力学指标帮助判断脑组织血供情况，评估脑血管血液循环情况。本研究结果显示，观察组BA 和MCA 的Vm、Vd、Vs 均明显高于对照组，提示法舒地尔能明显改善后循环缺血患者血流动力学指标，改善动脉血管微循环。研究显示，法舒地尔能阻断血管收缩过程中的肌球蛋白轻链磷酸化继而将血管扩张，有效抑制血管痉挛，同时其还有助于降低脑内内皮素-1 含量，改善血液流变学并提高脑组织血液循环量，发挥缺血脑组织的保护作用，这可能也是法舒地尔减轻患者再灌注损伤程度的机制之一［18-19］。

本研究结果还显示，观察组治疗后的NSE、S100-β神经功能指标及NHISS、SS-QOL 评分明显优于对照组治疗后，且两组不良反应发生率比较差异无统计学意义，提示法舒地尔有助于减轻神经功能缺损，促进脑神经功能恢复，提高患者生存质量，且治疗安全性较高。一方面，法舒地尔能有效抑制神经凋亡保护脑神经，并加速Ca 离子浓度恢复以维持脑内线粒体正常功能，发挥保护脑组织作用；另一方面，加予法舒地尔后患者的再灌注损伤得到明显改善，因而有效提升了患者的神经功能恢复情况及治疗后的生活质量。

综上所述，应用法舒地尔能有效减轻ACI 患者溶栓治疗后再灌注损伤程度，改善患者微循环指标及神经功能指标，提升患者生活质量，且安全性良好，值得临床进一步研究。

利益冲突：作者已申明文章无相关利益冲突。