帕金森病疼痛与非疼痛患者运动症状及运动并发症的比较研究

关惠中 田玉玲

帕金森病(Parkinson disease，PD)是一种以运动迟缓、肌强直、静止性震颤为主要表现的神经退行性疾病[1]。近年来，PD的非运动症状表现亦受到越来越多的关注，其中疼痛是其常见的非运动症状之一，发生率约35%～85%，严重影响患者的生活质量[2]。根据国王帕金森病疼痛量表(King’s Parkinson disease pain scale，KPPS)可将PD疼痛分为骨骼肌痛、慢性疼痛、波动相关的疼痛、夜间痛、口-面部疼痛、变色性水肿或肿胀疼痛、神经性痛7个类型，PD患者可同时合并多种疼痛。影响PD疼痛的临床危险因素包括女性[3]、发病年龄早[4]、病程长、运动并发症、抑郁症状和其他合并症(如糖尿病、骨质疏松症、风湿病、退行性关节疾病、关节炎和椎间盘突出症等)[5]。目前有关PD疼痛与运动症状的确切关系尚无统一定论。该研究采用帕金森动力图系统(Parkinson KinetiGraph system，PKGS)对PD患者的运动症状及运动并发症进行量化，比较PD患者疼痛与非疼痛者运动症状及运动并发症的差异，并分析PD患者疼痛严重程度与临床特征的关系及疼痛类型与运动波动的相关性。

1 对象和方法

1.1 对象收集2019年1月至2019年12月就诊于山西医科大学第一医院PD门诊的原发性PD患者47例，其中女24例，男23例，年龄(67.36±8.28)岁。根据KPPS评分将患者分为PD疼痛组(KPPS评分>0分)和PD非疼痛组(KPPS评分0分)。入组标准：(1)依据英国脑库的PD诊断标准[6]诊断为PD者；(2)长期规律服用抗PD药物且近1个月内未调整药物用量。排除标准：(1)行脑深部核团电刺激术或神经核毁损术者；(2)继发性帕金森综合征、帕金森叠加综合征；(3)非PD相关的慢性疼痛和身体疾病(如创伤、恶性肿瘤、关节病、骨折、带状疱疹、胆囊炎、阑尾炎、糖尿病、面肌痉挛等)；(4)严重认知障碍者；(5)既往有精神分裂症及精神病史者；(6)抑郁症。同时招募与病例组性别、年龄相匹配的健康志愿者20名作为对照组，排除标准同PD组。受试者均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1临床资料：收集入组的年龄、性别等基本资料，收集PD患者的起病年龄、病程、统一帕金森病评定量表第3部分(unified Parkinson disease rating scale part 3，UPDRS-Ⅲ)评分、震颤项目评分(UPDRS-Ⅲ第20项与第21项分数之和)、运动迟缓项目评分(UPDRS-Ⅲ第23～26项及第31项分数之和)、Hoehn-Yahr(H-Y)分级、左旋多巴等效剂量(levodopa equivalent daily dose，LEDD)等临床资料。

1.2.2运动症状及运动并发症监测：采用PKG腕表设备(GKC-2000，澳大利亚墨尔本全球动力学公司)进行监测，该设备已通过美国FDA认证[7]。PKG腕表戴于患者症状严重侧，收集运动迟缓评分(bradykinesia score，BKS)和异动症评分(dyskinesia score，DKS)，连续监测6 d，将数据传送至云端处理器生成报告[8]。以6 d采集的BKS和DKS的中位数表示患者的运动迟缓和异动症程度。PKG腕表可监测到频率在2.8～10 Hz频段内的重复性、振荡性运动，即震颤，包括姿势性/动作性震颤和静止性震颤[9]，并计算出震颤时间百分比(percent time with tremor，PTT)，以反映震颤的严重程度。波动和运动波动评分(fluctuation score，FS)是指所记录时间内BKS和DKS四分位数间距之和的对数，以反映PD患者的运动波动情况，FS可区分PD患者的波动和非波动[10]。

1.2.3PD患者疼痛评估：采用KPPS量表进行评估。KPPS量表由14个项目组成，每个项目得分为0～12分，疼痛总分为0～168分，疼痛总分为0分表示无疼痛，大于0分表示存在疼痛。根据KPPS量表可将疼痛分为骨骼肌痛、慢性疼痛、波动相关的疼痛、夜间痛、口-面部疼痛、变色性水肿或肿胀疼痛、神经性痛7种类型。

1.3 统计学处理使用SPSS 20.0软件对数据进行统计学分析，符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示，两组均数间比较采用t检验，多组均数比较采用单因素方差分析，两两比较采用SNK-q检验；不符合正态分布的计量资料以中位数(四分位数间距)表示，多组间比较采用Kruskal-WallisH检验，两组间比较采用Mann-WhitneyU检验；计数资料采用χ2检验；PD疼痛严重程度与临床特征的相关性分析及疼痛类型与运动波动的相关性分析采用Pearson相关性分析(正态分布的计量资料)和Spearman相关性分析(非正态分布的计量资料)。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床资料比较PD患者47例中有疼痛者26例，无疼痛者21例。PD疼痛组、非疼痛组及对照组间年龄及性别构成无统计学差异(P>0.05)。与非疼痛组比较，疼痛组患者起病年龄小，病程长，LEDD高(均P<0.05)，而两组间UPDRS-Ⅲ评分、震颤项目评分、运动迟缓项目评分、H-Y分级比较差异无统计学意义(均P>0.05)。结果见表1。

表1 各组临床资料比较

2.2 各组运动症状及运动并发症比较PD疼痛组、非疼痛组及对照组间BKS、PTT、DKS、FS比较差异均有统计学意义(均P<0.05)。两两比较结果显示，与对照组比较，PD疼痛组与非疼痛组BKS、PTT升高(P<0.05)，非疼痛组DKS、FS降低(均P<0.01)；与非疼痛组比较，疼痛组FS高(P<0.01)。具体结果见表2。

表2 各组运动症状及运动并发症量化参数比较

2.3 相关性分析PD患者疼痛总分数分别与起病年龄、病程、LEDD及FS具有相关性(P<0.05)。结果见表3。将PD疼痛患者KPPS不同疼痛类型评分与FS进行相关性分析发现，FS值与波动相关的疼痛分数、口-面部疼痛分数呈正相关(均P<0.05)，而与骨骼肌痛、慢性疼痛、夜间痛、变色性水肿或肿胀疼痛、神经性痛等疼痛类型的分数无相关性(均P>0.05)。结果见表4。

表3 47例PD患者疼痛总分数与临床特征的相关性

表4 26例PD疼痛患者的各疼痛类型分数与FS的相关性分析

3 讨论

KPPS量表是国际公认的、第一个用于评估PD疼痛的特异性量表[11]。该研究采用KPPS量表将PD患者分为疼痛组和非疼痛组，结果显示疼痛组较非疼痛组起病年龄小，病程更长。这与既往研究结果一致[4，12]。该研究还发现PD疼痛患者LEDD更高。Gerdelat-Mas等研究发现摄入左旋多巴可以提高PD患者的疼痛阈值[13]，此外，抗PD药物可缓解运动障碍引起的疼痛，这些可能是PD疼痛患者摄入更多抗PD药物的原因。

该研究使用PKG腕表对PD患者运动症状进行量化评价后发现，PD患者较健康对照组的BKS及PTT更高，表明PD患者运动迟缓、震颤频率更重。目前有关PD疼痛与非疼痛患者运动症状是否存在差异尚有争议。高靓等[14]使用KPPS量表对PD患者疼痛症状进行评估发现，疼痛组较非疼痛组的UPDRS-Ⅲ评分更高，H-Y分级更高。而De Mattos等[15]研究发现PD疼痛组较非疼痛组UPDRS-Ⅲ评分更低。该研究未发现两组患者UPDRS-Ⅲ评分和H-Y分级存在统计学差异，这与Storch等[16]研究结果一致。同时，该研究通过比较疼痛患者与非疼痛患者的震颤项目评分及运动迟缓项目评分亦未见统计学差异，进一步对PD患者的运动迟缓和震颤进行量化后，仍未发现两组间BKS、PTT存在统计学差异。而De Mattos等[15]研究结果显示PD非疼痛组的震颤项目评分较疼痛组更高。导致上述研究结论不一致的可能原因为：各研究纳入PD患者的临床特征不同，如年龄、病程、病情严重程度及运动表型等均可影响运动症状。

疼痛的传导是伤害感受器将接收到的有害刺激转导成电信号，并进一步传递到脊髓背角神经元，再通过脊髓丘脑系统到达疼痛觉皮层结构。该研究结果显示PD疼痛患者较非疼痛患者FS更高，提示疼痛患者存在更严重的运动波动。Brefel-Courbon等[17]对PD患者行PET显像发现，在“关”期状态时PD患者的右侧岛叶、右侧前额叶和左侧前扣带回等疼痛相关区域活动明显增强；而“开”期时疼痛相关区域过度活动状态减弱，表明PD患者的疼痛症状与运动波动存在联系。多巴胺能神经递质已被证实参与疼痛的调控[18]，所以PD患者体内多巴胺能的波动会影响疼痛的发生。该研究进一步分析发现KPPS疼痛总分与FS呈正相关，表明PD疼痛的严重程度与运动波动有关。多项研究结果显示运动并发症是PD疼痛的临床危险因素[3，19]，运动并发症包括运动波动及异动症，但本研究未发现DKS与疼痛的发生有关，猜测可能与纳入患者尚未出现异动症有关。此外，该研究发现KPPS疼痛总分与起病年龄、病程、LEDD相关，起病年龄越小、病程越长，其疼痛严重程度越重，患者为改善症状服用的左旋多巴类药物越多。在临床实践中应特别关注起病年龄早、长病程患者的疼痛症状。

该研究进一步探索了PD疼痛患者的各疼痛类型严重程度与运动波动的关系发现，与运动波动相关的疼痛类型为波动相关的疼痛及口-面部疼痛。波动相关的疼痛是由于多巴胺能水平的波动引起异动症或关期肌张力障碍，从而引起疼痛。口-面部疼痛常表现为灼口综合征以及咀嚼或磨牙引起的疼痛，一些研究者们认为长期使用左旋多巴会引起运动并发症(如口面部肌张力障碍)，进而出现口-面部疼痛[20-21]，提示口-面部疼痛与运动波动有关。该研究未发现FS值与骨骼肌痛的关系，但一项研究发现骨骼肌痛与运动并发症存在微弱的相关性[22]。目前关于PD各疼痛类型的发生机制尚不明确，仍需要大量的研究来做进一步探索。

综上所述，该研究结果显示，PD疼痛患者与非疼痛患者在起病年龄、病程、LEED、运动波动方面存在差异，而在运动迟缓和震颤等运动症状方面无统计学差异，PD患者疼痛的严重程度与起病年龄早、病程长、LEED高以及运动波动大有关。与运动波动有关的PD疼痛类型主要为口-面部疼痛及波动相关疼痛。因此，临床工作者应重视PD疼痛患者的运动波动情况，并采取有效的办法缓解运动波动，从而提高PD疼痛患者的生活质量。