白介素-1β、白介素-6和β2微球蛋白在乳腺癌患者外周血中的表达及意义

万人杰 朱春龙 邓垚 项栎

[摘要] 目的 探讨联合检测细胞因子白介素-1β（IL-1β）、白介素-6（IL-6）和β2微球蛋白在乳腺癌患者外周血中的表达水平及其在乳腺癌早期診断、临床分期中的价值研究。 方法 以2018年6月至2019年12月间在南昌市第三医院乳腺科首次入院未经治疗的住院患者为对象，将病理学诊断确诊的42例乳腺癌患者纳入乳腺癌组，将乳腺良性肿瘤的患者30例作为乳腺良性肿瘤组，随机选择健康体检人群30名作为对照组。采集其外周血后并采用化学发光法和ELISA检测方法对血清中IL-1β、IL-6和β2微球蛋白水平进行检测，比较不同分期的研究对象中以上指标之间的水平。分析乳腺癌晚期患者不同分期、不同转移程度表达方式的差异。 结果 乳腺癌组的人群血清IL-1β、IL-6和β2微球蛋白水平均高于乳腺良性肿瘤组及对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。乳腺癌患者随着TNM分期的进行程度增加，血清中IL-1β、IL-6和β2微球蛋白表达水平逐渐升高，各个时期组间比较，差异有统计学意义（P<0.05）。 结论 乳腺癌患者血清中IL-1β、IL-6和β2微球蛋白的水平显著升高，检测血清中IL-1β、IL-6和β2微球蛋白对于乳腺癌的诊断具有较好的研究价值。

[关键词] 白介素-1β;白介素-6;β2微球蛋白;乳腺癌;临床分期

[中图分类号] R574.62          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2021）34-0128-04

[Abstract] Objective To investigate the expression levels of interleukin-1β （IL-1β）， interleukin-6 （IL-6） and β2 microglobulin in peripheral blood of patients with breast cancer and their value in early diagnosis and clinical staging of breast cancer. Methods The subjects were inpatients who were admitted to the Department of Breast of the Third Hospital of Nanchang City for the first time without treatment from June 2018 to December 2019. A total of 42 patients with breast cancer diagnosed by pathology were included in the breast cancer group; 30 patients with benign breast tumor were included in the benign breast tumor group; 30 healthy people having health examination were randomly selected as the control group. After collecting their peripheral blood， the levels of IL-1β， IL-6 and β2 microglobulin in serum were detected by the chemiluminescence method and ELISA method， and the differences of the levels of above indexes were compared among the subjects with different stages. The expression patterns of advanced breast cancer patients with different stages and different degrees of metastasis were analyzed. Results The levels of serum IL-1β， IL-6 and β2 microglobulin in the breast cancer group were higher than those in the benign breast tumor group and control group， and the differences were statistically significant（P<0.05）. The expression levels of IL-1β， IL-6 and β2 microglobulin in serum of breast cancer patients increased with the progression of the TNM stage， and statistically significant differences were observed in comparison between groups at different stages（P<0.05）. Conclusion The levels of IL-1β， IL-6 and β2 microglobulin in serum of patients with breast cancer are significantly increased. The detection of IL-1β， IL-6 and β2 microglobulin in serum has a good research value for the diagnosis of breast cancer.

[Key words] Interleukin-1β; Interleukin-6; β2 microglobulin; Breast cancer; Clinical staging

乳腺癌问题作为全球性的公共安全问题，国内外专业学者的研究表明其已经是全世界妇女患病率和平均死亡率最高的一种癌症[1]。近年来该病患者人群正趋于年轻化，同时平均患病率在我国乃至全世界大多数的国家和地区也呈上涨的趋势，特别是之前发病率较低的亚洲、非洲及南美洲地区呈现迅猛增长[2]。近年来更多的研究人员发现，乳腺癌患者体内细胞因子在疾病过程中发挥显著的作用[3]。本研究收集我院乳腺癌和健康体检人群的血清，并按乳腺癌TNM分期分组，研究白介素-1β（IL-1β）、白介素-6（IL-6）、β2微球蛋白在收集不同组群的血清含量，得到三者的统计学差异水平，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

以2018年6月至2019年12月间在南昌市第三医院乳腺科首次入院未经治疗的住院患者为对象，参照乳腺彩超BI-RADS分类标准[4]统计出BI-RADS4类及以上患者，再根据这部分患者的乳腺癌术后病理学诊断报告，将得到确诊的42例乳腺癌患者纳入乳腺癌组，其中未发现远处转移的有34例，合并其他脏器转移2例，合并骨转移6例;临床分期：Ⅰ期8例，Ⅱ期14例，Ⅲ期12例，Ⅳ期8例;分子分型：LuminalA型16例，LuminalB型10例，基底细胞型8例，HER2过表达型6例，正常乳腺样型2例;经统计患者年龄32～76岁，平均（56.28±4.16）岁。另随机选择出乳腺彩超BI-RADS3类及以下诊断为乳腺良性肿瘤的患者30例作为乳腺良性肿瘤组，统计平均年龄（55.90±5.87）岁。随机选择健康体检人群30名作为对照组，平均年龄（56.14±4.23）岁。三组的一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。所有患者知情同意，本研究经医院医学伦理委员会审核批准。纳入标准：患者精神状态良好，配合度较高者;排除标准：患有其他恶性肿瘤、感染性疾病、肝肾功能不全者。

1.2 方法

采集空腹静脉血3 mL，3000 r/min离心10 min，离心半径13.5 cm，离心后取血清，留取所有已选研究对象的血清剩余样本，并置于-80℃冰箱储存。三组研究对象IL-1β、IL-6的检测方法为ELISA方法，试剂厂商为上海梵态生物公司，酶标仪器为上海赛默飞科技公司，β2微球蛋白检测方法为化学发光法，仪器试剂为西门子XP发光仪及配套试剂。

1.3 观察指标

比较三组IL-1β、IL-6及β2微球蛋白水平，并比较乳腺癌晚期不同分期、不同转移程度患者的IL-1β、IL-6及β2微球蛋白水平。

1.4 统计学分析

采用SPSS 22.0统计学软件进行数据分析，符合正态分布的计量资料以（x±s）表示，采用t检验，不符合正态分布以中位数（四分位数间距）表示，采用Wilcoxon秩和检验分析;P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组血清IL-1β、IL-6和β2微球蛋白水平比较

乳腺癌组血清IL-1β、IL-6、β2微球蛋白水平高于乳腺良性肿瘤组及对照组，差异有统计学意义（P<0.05）;乳腺良性肿瘤组IL-1β、IL-6和β2微球蛋白水平高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.2 TNM分期不同的乳腺癌患者血清IL-6水平比较

乳腺癌患者的血清中IL-6水平随着临床分期的增加同步上升，各组比较，差异有统计学意义（P<0.05）;存在远处肿瘤转移的乳腺癌患者血清IL-6水平高于未转移者，差异有统计学意义（P<0.05）;合并骨转移患者血清IL-6水平高于其他脏器转移者，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.3 TNM分期不同的乳腺癌患者血清β2微球蛋白水平比较

乳腺癌患者随着临床分期的增加其血清中β2微球蛋白水平呈上升状态，各组比较，差异有统计学意义（P<0.05）。远处肿瘤转移的患者血清β2微球蛋白水平高于未转移者，差异有统计学意义（P<0.05）;合并骨转移患者血清β2微球蛋白水平与其他脏器转移者相比，差异无统计学意义（P>0.05）。见表3。

2.4 TNM分期不同的乳腺癌患者血清IL-1β水平比较

乳腺癌患者血清IL-1β水平随着临床分期的增加同步上升，各组比较，差异有统计学意义（P<0.05）。未出现转移患者的血清IL-1β水平低于远端转移者（P<0.05），合并骨转移患者IL-1β水平高于其他脏器转移者，差异有统计学意义（P<0.05）。见表4。

3 讨论

本研究结果显示，乳腺癌组IL-1β水平高于乳腺良性肿瘤组和对照组，可见包括乳腺癌在内的肿瘤源性IL-1β表达与肿瘤表型的毒性呈正相关，由肿瘤微环境中的细胞表达，并可以促進肿瘤的生长及血管的生成转移等[5-6]。乳腺肿瘤源性的IL-1β介导下游的效应因子OPG的分泌，后者作为TRAIL的诱饵受体，可以与其竞争性结合，从而阻止了TRAIL与死亡受体的结合，保护肿瘤细胞以免被TRAIL结合后诱导的凋亡，证实IL-1β有着促进乳腺癌侵袭性的作用[7-11]。Soria等[12]临床研究表明，IL-1β的机制之一是促进上皮细胞类型的乳腺癌细胞转为EMT（间充质干细胞）类型，更易入侵和转移，从而由非浸润性乳腺癌转变为浸润性乳腺癌。有学者从caspase-1依赖（半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶1）的巨噬细胞源性IL-1β角度出发，利用淋巴细胞增殖指数模型，证实IL-1β能显著促进乳腺癌细胞系MCF7和MDA-MB-231在内皮细胞中的粘附和迁移[13]。

本研究结果显示，乳腺癌组IL-6水平显著高于对照组和乳腺良性肿瘤组。有研究表明，IL-6能通过激活多种信号通路，加强血管内皮生长因子的表达，也能促进乳腺肿瘤血管的生成，进一步增加乳腺肿瘤的浸润和转移的可能性[14-16]。肿瘤微环境中IL-6作为炎症细胞因子的信号转导和激活物，随着乳腺癌的进展持续激活，血清IL-6持续性高水平与乳腺癌患者预后差且肿瘤进展更快、更易转移相关[17-18]。

本研究中β2微球蛋白随临床分期增加呈上升趋势，存在肿瘤远处转移的乳腺癌患者血清β2微球蛋白水平高于未出现转移患者。β2微球蛋白是属于小分子量的一种蛋白质。除了成熟红细胞和胎盘滋养层细胞以外的所有有核细胞都能够产生这种蛋白，尤其是淋巴细胞和肿瘤细胞合成的能力最强也是人类主要组织相溶性复合体（HLA）Ⅰ类抗原分子的β轻链。在正常情况下处于一个相对恒定低水平的状况。癌症患者β2微球蛋白普遍升高可能是恶性肿瘤患者其免疫体系被破坏，恶性肿瘤细胞快速增生，更加快了β2微球蛋白的合成;恶性肿瘤细胞破坏肾组织，导致肾小管重吸收功能被破坏[19]。

综上所述，IL-1β、IL-6和β2微球蛋白联合检测在乳腺癌临床分期及筛查中有着重要临床意义。

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（收稿日期：2021-05-13）