哺乳动物低氧应激代谢成因的研究进展

彭文超 刘建新 王迪铭

（浙江大学动物科学学院，杭州 310058）

动物生理上所探讨的低氧，是指机体或组织器官处于环境的氧气分压低于正常值的状态。低氧应激，是指机体或组织器官在处于上述状态时，机体为维持机体代谢稳态而启动的一系列调节机制。研究认为，低氧应激启动的核心是缺氧诱导因子HIF-1（Hypoxia-inducible factor），HIF-1在氧气敏感器官（如心脏、肺脏、骨骼等）和代谢活动旺盛组织（如乳腺）的生理变化中具有重要调节功能。HIF-1由HIF-1α和HIF-1β两个亚基组成，HIF-1α表达变化依赖于氧气浓度改变，而HIF-1β的变化不直接受氧气浓度影响。目前，生物低氧调控的研究主要针对HIF-1α及其下游信号通路。低氧应激研究主要集中于医学领域，如癌症发生和细胞血红蛋白运输氧能力变化等；在动物营养研究领域，低氧应激研究主要集中于高原家畜低氧适应性机制研究。本文从哺乳动物低氧应激的部位和成因差异性，以及组织对低氧应激的响应及其结果对现有研究进行了综述，旨在为哺乳动物低氧应激的生物学基础及其调控研究提供理论依据。

1 哺乳动物低氧应激成因

哺乳动物的低氧应激具有众多成因，主要分为3类：（1）环境低氧；（2）病理性低氧；（3）携氧细胞功能障碍；同时，低氧应激对不同组织的代谢稳态调节又具有特异性。因此，解析不同种类的低氧诱因造成的应激，并比较低氧应激在不同组织中的调节效果，对维持哺乳动物代谢稳态具有重要价值。

1.1 环境低氧

由于高原特殊的低氧环境，长期生活在平原地区的人若在短时间内进入高原地区，会因氧气供应不足发生头昏、恶心呕吐等现象，我们称之为高原反应，高原反应是环境低氧导致机体代谢紊乱的典型特征。为适应高原地区环境低氧的特征，高原生物通常具有典型的低氧适应性特征，如高原家畜肌肉中线粒体丰度大幅度降低及其代谢水平下降［1］，这些代谢适应性的产生可能与生物体中一种缓激肽的应激蛋白的分泌有关，缓激肽与体内HIF相关信号通路共同维持着动物体在低氧条件下的代谢稳态［2］。

当机体无法及时适应环境低氧时，机体呼吸、神经、消化和血液循环等系统会出现代谢紊乱。研究发现，环境低氧可造成肺血管收缩幅度较弱区域的毛细血管压力和通透性增加，导致血液组分（如大分子蛋白质、红细胞等）进入肺部［3］，最终损伤呼吸系统的功能［4］。内脏、心血管和腺体中广泛分布着自主神经，对哺乳动物血液循环、消化道功能等稳态维持方面起重要作用，处于低氧状况的哺乳动物，其可通过增加血液循环速度和低氧响应信号启动等方式来应对这一情况。脑组织是哺乳动物最大的神经调节中枢，其耗氧量占机体总耗氧量20%以上。为维持脑组织等重要器官的氧供给，处于低氧状态的机体通过扩张血管以增加血流量，并减少皮肤和其他内脏组织周边的血管收缩幅度，这可使脑组织中血管压力剧增并增加脑出血和脑梗死发生的风险［5-7］。血红蛋白与氧结合和释放的能力显著降低是循环系统在机体氧供给不足情况下表现出的标志性代谢特征［8］。因此，作为主要的耗氧器官，心、脑、肺等部位在机体缺氧情况下会迅速做出响应，通过HIF等信号通路的启动和代谢模式的改变，来维持代谢稳态。与处于平原的荷斯坦奶牛相比，处于海拔3600 m奶牛瘤胃中的总挥发脂肪酸浓度、微生物蛋白合成效率和体外干物质降解率均较低［9］，提示环境低氧可降低奶牛瘤胃发酵水平；同时，奶牛的基础代谢率随海拔高度的增加而增加［9］，Kong等［10］将娟珊牛从沈阳（低海拔区域）转移至西藏林芝地区（平均海拔3000 m），通过蛋白组学和microRNA测序手段对比转移前后奶牛机体代谢的变化，发现与平原地区的娟珊牛相比，高原奶牛的体温降低、精子冻死率上升，且血清中的K+、Na+、Ca2+和Cl-含量显著降低，上述结果提示，处于低氧条件下的奶牛需要额外能量来维持组织/器官的基础代谢率，而被转移至高原后，奶牛机体可能通过抑制急性反应、凝血系统、补体系统，转录因子因子活化和炎症稳态变化对低氧做出响应。然而，上述由低氧引起的代谢稳态变化是否可以导致奶产量变化，则需要进一步研究。

1.2 代谢性低氧

除了由于海拔等环境诱导的机体低氧应激，过高的动物代谢水平可导致哺乳动物血氧供给无法满足组织代谢需求，从而诱发低氧应激，这种类型的低氧称为代谢性低氧。近年来研究显示，代谢性低氧被认为是多种组织/器官代谢疾病发生的诱因。

1.2.1 肺脏 肺脏在呼吸系统的末端行使气体进出调节和呼吸道保护的功能，肺泡细胞氧气供给充足对肺脏功能稳态和机体氧供给具有重大意义。作为红细胞机体高效运输氧气的结构基础，血红蛋白活力的维持是肺泡细胞功能维持的关键环节之一。Neves等［11］发现，肺泡细胞内铁水平不足可导致其胞内血红蛋白等含铁蛋白活性下降，从而导致肺泡细胞的代谢性缺氧。进一步研究发现，当肺泡细胞发生缺氧时，肺泡细胞氧敏感基因（HIF-1α、HIF-2α、GLUTs）表达量上调是导致其线粒体功能紊乱和肺功能障碍的直接原因［12］。因此，维持肺脏铁素水平和血红蛋白活力是使肺脏保持代谢稳态的重要因素。

1.2.2 心脏 心脏是全身血液循环的动力泵。Zhu等［13］研究发现，冠状动脉微栓塞诱发的微血管闭塞可诱导心肌局部缺氧并导致胞内活性氧（Reactive oxygen species，ROS）水平升高，并最终造成心脏微血管和心实质细胞损伤。Eirin等［14］认为，若心肌细胞中ROS积累过多，可导致其线粒体功能紊乱并发生细胞自噬，最终使心肌组织的氧化应激水平上升。Oka等［15］研究发现，心脏横向主动脉收缩可导致其快速应力负荷增加，在增加氧气消耗的同时造成心肌细胞的氧化应激，在此代谢性缺氧的情况下，心脏通过自适应毛细血管密度增加和HIF-1α表达上调来维持代谢稳态。因此，对维持心肌细胞在低氧条件下线粒体稳态和数量，可能是低氧状况下心肌代谢维持的关键。

1.2.3 肝脏 哺乳动物低氧应激在肝脏中的表现虽没有在肺脏、心脏等器官中那样敏感，作为机体最大的解毒器官和能量供应中心，肝脏在维持机体代谢稳态中起着至关重要的作用，当肝脏氧气供给不足时，也会发生代谢紊乱［16］，并通过降低营养素合成的方式，影响其他器官的代谢水平。例如，处于低氧微环境的肝癌细胞，其HIF-1α表达量上调，并进一步促使上皮-间质转化（EMT）［17］。同时，心衰和呼吸衰竭可直接降低肝脏输氧量，进而提高肝脏谷丙转氨活力并导致其器质性病变［18］。除了由于癌细胞扩增导致的低氧微环境，还有许多情况会引起细胞处于相对低氧的环境当中，研究表明，暴露于亚砷酸盐的肝脏细胞中，HIF-1α和一元羧酸转运蛋白-4表达量显著提高，从而提高肝脏细胞的糖酵解水平和乳酸水平，最终导致炎症发生［19］，本研究结果提示，HIF-1α超表达造成的糖酵解水平提高，是导致肝脏代谢紊乱和肝功能受损的重要原因。由此我们可以推测，低氧影响肝脏的功能主要是通过HIF-1α信号通路的变化，但HIF-1α信号影响肝脏代谢的作用机制，仍有待研究。

1.2.4 乳腺 目前，代谢性低氧在乳腺领域的研究主要集中于乳腺癌。研究发现，随乳腺中脂肪细胞体积不断增大，乳腺耗氧量不断增加并使其处于代谢缺氧状态，为保证ATP的供给，乳腺的主要供能方式从有氧呼吸逐渐转换为无氧呼吸，从而为乳腺癌细胞的分化和增殖提供良好环境［20］，提示乳腺癌细胞分化与乳腺组织中脂肪细胞代谢紊乱具有较高相关性。乳腺癌细胞可通过提高胶原蛋白I分泌来加速其增殖，从而加剧局部氧消耗，最终导致HIF-1α信号上调并提高下游细胞中NF-κB转录因子的表达，进一步为其快速增殖提供缺氧条件［21］。Chu等［22］研究发现，碳酸酐酶IX（CA-IX）是乳腺恶性肿瘤发生的重要诱导因子，CA-IX表达量上调可加速乳腺癌细胞所在组织内氧气消耗速率，提高癌细胞HIF-1α的表达量，并通过上皮-间质转化介导的机制加速乳腺癌细胞迁移和侵袭其他组织的进程。这些数据提示，代谢性低氧和HIF-1α是乳腺癌细胞增殖和迁移加速的重要原因。

泌乳家畜（奶牛、奶山羊和奶水牛等）的泌乳效率和性能决定了奶产量和质量。作为哺乳动物代谢最为旺盛的组织器官之一，乳腺健康与否直接影响了泌乳家畜的泌乳性能和乳品品质。从怀孕到哺乳期，奶牛乳腺的代谢速率不断增加，以满足其较高的泌乳需求。通过观察低氧标记物吡莫硝唑在小鼠乳腺中的结合情况发现，随小鼠泌乳量上升，其乳腺的耗氧量显著提高，并导致其局部慢性缺氧［23］。同时，葡萄糖是乳腺乳合成和细胞增殖的重要物质基础，胞内葡萄糖供给不足可诱发乳腺氧化应激。研究表明，处于泌乳早期的奶牛，其采食量无法满足其快速上升的奶产量需求。因此，此时奶牛通过提高乳腺葡萄糖转运蛋白1表达量，加速从血液中吸收和利用葡萄糖合成乳糖，以满足奶产量快速提升的需要，同时发现HIF-1α表达均显著增加，提示泌乳早期奶牛乳腺氧气供给存在不足［24］。本项目组前期研究发现，当奶山羊乳腺中的葡萄糖供给过量时，乳腺组织发生大量自由基积累和乳腺细胞凋亡等现象，上述过程与低氧应激的重要信号因子-NFκB2的激活有关［25］，这与前人报道中发现的葡萄糖代谢模式改变参与哺乳动物高原低氧适应机制调控的结果一致［26］。另外一些研究发现，小鼠乳腺中GLUT8 也可以响应乳腺低氧状况，但其响应方式并非通过HIF-1α 途径来实现［27］。另外，Paatero等［28］发现HIF-1α和ErbB4是参与乳腺早期分化和发育调节的重要因子，在维持乳腺泌乳过程中发挥重要作用。这些基于小鼠乳腺的研究内容对解读低氧对奶牛乳腺代谢的调节机制具有重要意义。

1.2.5 肠道 当处于低氧条件时，人可能出现恶心、腹胀、腹泻等病理特征。若无法及时控制，可进一步引起肠黏膜出血和溃烂，上述现象的发生可能有几个原因：（1）从消化道微生物角度来看，低氧诱导消化道道免疫功能降低，消化道微生物及其合成内毒素通过消化道上皮进入血液，最终导致机体肠源性感染［29］；（2）从消化道黏膜的角度来看，在环境低氧条件下，动物肠道黏膜通透性提高，导致纤维蛋白大量分泌并破坏肠黏膜屏障功能，最终减低肠黏膜IgG分泌量并弱化其免疫屏障功能［30］；（3）从消化道氧化平衡角度来看，处于低氧条件下的消化道黏膜中产生大量氧自由基并无法得到迅速清除，从而导致动物消化道黏膜损伤［31］。肠道作为哺乳动物营养素消化吸收的部位，是机体最大的微生态环境，Lin等［32］研究发现，肠道缺血再灌注可导致肠黏膜屏障功能障碍，而通过miR-31介导途径激活肠道HIF-1α的表达量，可维持肠道上皮的代谢稳态。即在一定程度上，HIF-1α的存在缓解了某些应激导致的功能障碍，而Mahon等［33］研究也可以证明，处于热应激环境可诱导母猪肠道HIF-1α信号被激活，并通过激活下游级联信号通路，维持肠道上皮黏膜的完整性，HIF-1α不仅可以缓解某些功能障碍，还与其他应激如热应激之间有相互影响的可能。

1.2.6 骨骼肌 骨骼肌是哺乳动物对环境氧浓度变化最敏感的组织之一。在运动过程中，骨骼肌代谢速率加快，细胞氧气快速消耗导致局部缺氧，并造成HIF-1α表达上调和乳酸积累，最终导致肌肉酸痛［34］。Ameln［35］发现体育锻炼可以使骨骼肌中HIF-1α及其下游信号通路保持在一定水平，因此增加锻炼频率可提高骨骼肌的低氧适应性，从而降低肌肉乳酸积累。阻塞性睡眠呼吸暂停综合症是一种人群常见疾病，这种病症可导致短暂呼吸停止和慢性间歇性缺氧（cIH）。研究发现，cIH（慢性间歇性缺氧）的发生与啮齿动物和人类的胰岛素抵抗和代谢稳态受损有关［36］，这是因为cIH在改善胰岛素抵抗的同时提高了机体葡萄糖耐量，并上调骨骼肌HIF-α和AMPK通路，提示调节骨骼肌HIF-1α信号通路是治疗cIH的有效方法。因此，对于肌肉等组织而言，维持HIF-1α及其下游信号通路的水平，可有效降低其发生代谢紊乱的可能性。

1.2.7 其他 在不同程度的缺氧条件下，被激活的HIFs家族成员有所不同，以协助各组织细胞适应低氧环境［37］。Teague等［38］研究了低氧应激与热应激之间的关联发现，细胞氧利用与奶牛耐热特性具有显著相关。同时，热应激诱导的乳腺蛋白图谱发生变化，一些热休克同源蛋白的表达量与HIF-1表达量呈正相关，提示高温条件下的奶牛乳腺中发生的氧化应激部分来自低氧应激［39］。高产奶牛的乳腺上皮细胞代谢速率较快且耗氧量较高，较易发生氧化应激，可能与奶牛乳腺代谢缺氧有关［40］。相似的研究还有，妊娠后期奶牛热应激会影响胎盘发育，导致胎儿缺氧、营养不良和发育迟缓。母代热应激也可能对后代的出生后生长产生延续影响，但仍缺乏直接证据［41］。综上所述，低氧应激可能在奶牛机体代谢中起重要作用，而且可能是引起其他应激的重要响应因子，但其机制仍有待进一步探索。

1.3 携氧细胞功能障碍

除了环境低氧和代谢性低氧之外，血液中携氧细胞功能障碍甚至缺失，也是造成细胞低氧应激的原因之一。研究发现，成人肾脏在红细胞生成中起着核心作用，是红细胞生成素（EPO）的主要来源，EPO是一种氧敏感性糖蛋白，对红细胞生物合成至关重要。Farsijani等［42］研究发现，抑制肾EPO的生物合成可造成血液流变学性质的变化，进而造成胞内缺氧、糖酵解水平提高、线粒体质量降低，从而造成肾小叶周围间质成纤维细胞的低氧应激。作为重要的携氧蛋白，Cabrales等［43］发现通过血红蛋白携氧能力的修复，是恢复血液流变学性质的基本前提。Strumia等［44］研究发现，血红蛋白氧转运功能与红细胞内ATP和2，3-二磷酸甘油酸水平有关，血液储存过程中，血红蛋白浓度会随着血液成分稀释而降低，而通过在存储血液添加肌苷，可提高红细胞内ATP和2，3-二磷酸甘油酸与血红蛋白的结合能力，从而维持血液中ATP和2，3-二磷酸甘油酸浓度并保证血红蛋白的氧运输能力。因此，血红蛋白等携氧分子功能的维持，对于保证机体氧代谢稳态，具有重要意义。

综上所述，由于环境中氧气浓度不足、组织代谢紊乱诱发低氧、以及血液携氧能力降低等因素是导致哺乳动物机体缺氧和代谢稳态失衡的原因。

2 低氧应激响应及其机制

氧的利用及其调节是哺乳动物生存的基本条件，若哺乳动物在长期的驯化和习服过程中适应了低氧状态，则可维持其生理代谢稳态。同时，低氧现象在许多重大疾病发生和发展进程中发挥重要作用，若无法缓和哺乳动物在高强度代谢过程需氧增加和机体氧供给不足的矛盾，则极易使机体发生代谢稳态失衡。

2.1 低氧适应性响应

生活在高原和深海的哺乳动物是低氧适应和驯化的典型代表，也是常用的低氧研究对象。近年来，随着对高原哺乳动物低氧适应性研究的不断深入，低氧响应机制不断地从组织学和分子学等方面被揭示。在器官水平上，肺脏和心血管系统被认为是对氧浓度感应最敏感的器官与系统，解剖学研究表明，牦牛和藏羚羊等高原哺乳动物，随着海拔升高，其肺泡数目、毛细血管丰度均有显著增加，这可能是高原哺乳动物在机体生长发育和健康稳态维持的适应性机制。从血液分子学层面研究发现，牦牛血液中反应呼吸、细胞氧运输代谢的指标（红细胞、血红蛋白、谷草转氨酶和肌酸激酶）等随着海拔的升高均显著提高，而反应机体抗氧化能力的指标（超氧化物歧化酶活性和血管内皮舒张因子）则显著降低，上述代谢生理参数的变化与性别无关，但与动物日龄具有相关性［45-46］，这可能是由于在低氧环境中，随着低氧诱导因子HIF信号通路表达上调，导致其下游的促红细胞生成素基因、基质金属蛋白酶基因和血管内皮生长因子-a基因显著表达并使血红细胞产生和血管生成加速，最终使得机体在低氧条件下获得维持代谢稳态［47］。另一些研究比较了高低海拔条件下动物代谢的差异，Mizuno等［48］研究表明，高原牦牛组织中内源性一氧化氮合酶（eNOS）的表达远高于平原地区反刍动物，高表达eNOS可帮助其维持较低的肺血管张力并缓解肺动脉高压状态。同时，牦牛血管中高表达内皮缩血管肽（ET-1）和HIF-1α，提示HIF-1α通过提高其eNOS和肺血管张力降低，维持低氧血的情况下牦牛的正常心肺功能。进一步地，Lan等［49］利用RNA-Seq技术对牦牛和平原地区肉牛的肺脏组织进行了转录组测序和功能分析发现，牦牛肺脏中与核糖体相关功能占比最高，通过关联分析揭示RPS6和HIF-1α是上述核糖体相关功能发生改变的重要调控信号。因此，HIF-1α蛋白介导的肺脏核糖体功能调控，可能是牦牛在环境低氧状态中得以维持代谢稳态的原因。内皮细胞PAS结构域蛋白1基因（EPAS1）是HIF-2α重要的转录因子，其在激活氧代谢通路过程中也发挥了重要作用，缺氧条件下EPAS1和HIF-2α结合产生的HIF二聚体可与位于缺氧介导基因上的缺氧反应元件（HRE）结合，从而对机体红细胞生物合成和铁稳态等生命过程进行调节［50］。高原牦牛肾中HIF-1α和HIF-2α的5'端调控区的甲基化水平显着低于处于平原地区的肉牛，提示HIF-1α和-2α的DNA甲基化在牦牛适应低氧环境的调控中发挥重要作用［51］。这说明我们在探究组织低氧原因时甲基化的作用不可忽视。另一些研究表明，高原生活的藏猪和高原鼠兔血液中红细胞形态和功能随着海拔的升高而产生异于低海拔同物种的变化，主要表现在血红细胞数目的增多和红细胞表面积的增大，这都有利于充分运输氧从而保持机体正常代谢功能［52-53］。上述基于环境低氧条件下哺乳动物适应性生理调节的研究，为我们深入研究哺乳动物低氧应激研究奠定了理论基础。

哺乳动物对低氧的适应属于一种代谢重建，即当胞内氧气供给受到限制时，细胞产生ATP的方式会从有氧呼吸转换到无氧糖酵解，其目的是为防止线粒体产生过多的ROS而导致细胞氧化应激［54］。Zhuang［55］发现缺氧诱导的HIF-1α通过提高细胞糖酵解速率，降低大鼠肝脏细胞线粒体损伤和凋亡速率，从而使移植肝脏免受缺血再灌注诱发的损伤。Cartee等［56］研究发现，当肌肉萎缩、氧气供给不足或者内毒素积累时，骨骼肌代谢所需葡萄糖的量显著提高，这可能是由于无氧糖酵解供能效率低于有氧呼吸的原因所致。事实上，在哺乳动物复杂的代谢系统中，存在着常年相对“缺氧”的区域—消化道，在健康的小肠和大肠黏膜上皮细胞始终处于生理性缺氧状况（氧分压在10 mmHg以下），这些组织通过保持HIF等低氧相关信号的稳定表达，维持其代谢稳态，上述生理现象是由于肠道独特的氧供给状况决定的［57］。动物细胞在低氧条件下的适应机制，具有特定的转录和翻译后调节机制。Smith等［58］研究表明，在低氧条件下，电子传递链产生活性氧信号增加，从而激活了多种细胞类型的保护机制，HIF相关信号作为其中重要的调控机制，可通过糖原代谢［54］、血管生成［59］和细胞增殖活力［60］等方式来维持细胞的代谢稳态。

2.2 低氧病理性响应

若细胞无法有效对胞内低氧状况作出响应，则会出现代谢稳态失衡和相关病理状况，其最典型的就是发生炎症。当炎症发生时，具有高代谢活性炎症细胞和免疫细胞对氧吸收和利用增加，同时炎性因子导致机体血管氧供给减少；因此，组织缺氧可通过激活免疫细胞和非免疫细胞的炎症信号相关通路激活，从而导致慢性炎症的发展［61］，进一步研究证实，在炎症发生过程中，HIF-1α的下游通路NF-кB是诱导炎症发生的主要诱因［62］。除慢性炎症外，细胞在低氧条件下若无法有效抑制ROS积累，可导致细胞发生凋亡，为避免细胞大量凋亡，细胞会通过启动一系列防御机制来维持细胞稳态，例如肝脏细胞可通过自噬等机制的启动来维持低氧条件下的代谢稳态［63］。因此，医学领域将HIF相关信号通路作为调节代谢重编程、干细胞表型、侵袭、血管生成、免疫抑制等生物学过程的重要方式，以维持细胞代谢稳态［64］。研究发现，HIF-1α和-2α是肝脏纤维化和乳腺癌的关键驱动因子，也是治疗上述两种病症的潜在靶点［65］。

2.3 低氧应激调控

针对低氧应激的调控目前仍然较少，已知的维生素B12有扩张血管、增强血流量的作用，理论上可以增加血氧含量，进而从缓解血氧含量低入手恢复组织功能。Daleprane等［66］发现，在缺氧条件下，以10 mg/L的红色蜂胶多酚处理细胞，可降低HIF-1α蛋白的积累，从而减弱血管内皮生长因子的表达，提示红色蜂胶多酚在抗血管生成中的有效性。缺氧状态下，MARCH5降解多余的线粒体受体FUNDC1以微调缺氧诱导的线粒体，这是线粒体吞噬过程，是线粒体受损的清除过程［67］。Roy等［68］认为亚麻酸介导线粒体凋亡，抑制缺氧微环境，抑制新生脂肪酸合成，具有抗癌作用。Hou等［69］发现牛磺酸脱氧胆酸能减轻内质网应激，保护肝脏免受慢性间歇性缺氧损伤。另一些研究报道，抗应激制剂具有不同的作用方式，如维生素B12可增强乳动脉血红蛋白携氧能力［70-71］，茶多酚有利于舒张血管［72］，硝酸甘油能清除乳腺内自由基［73］等，提示抗应激制剂缓解组织应激的机制可能与低氧应激的调节相关。

3 展望

目前，有关动物体低氧应激相关研究主要集中于环境性低氧（高原生物）和病理性低氧（医学领域），在畜牧领域中的研究主要集中于牦牛等高原动物的低氧适应性机制研究，对代谢性低氧的研究较少。对于哺乳动物，除了满足自身正常代谢之外，更要注重如何在维持基本体征的同时满足代谢旺盛的乳腺功能，大量泌乳合成导致其不仅对葡萄糖、氨基酸等营养物质需要量较高，同时也消耗大量氧气，上述过程中不但产生大量氧化应激，同时也使哺乳动物乳腺处于相对低氧状况，从而引发应激，造成乳腺稳态失衡、奶产量下降的现象。因此，以低氧应激为切入点，研究哺乳动物乳腺泌乳调节机理，可为完善哺乳动物抗应激管理提供新的知识。完成从生物学分析向畜牧学应用的实践。