动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者脑脊液MIF水平与迟发性脑缺血的关系*

王 伟

山东第一医科大学附属泰安第一人民医院，山东 泰安 271000

蛛网膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage，SAH)是由颅内动脉瘤破裂引起的综合病症，是临床上常见的危重病之一[1]。动脉瘤性蛛网膜下腔出血(aneurysmal subarachnoid hemorrhage，aSAH)是威胁生命的疾病，约占所有中风的8%，但病死率约为40%。通过夹闭或卷曲治疗患者的动脉瘤破裂后，会出现严重的并发症，危及患者生命[2]。迟发性脑缺血(delayed cerebral ischemia，DCI)是aSAH患者重要的并发症，且是死亡和发病的主要原因，其特点是临床神经功能恶化和新发梗塞或局部缺血[2]。早期发现和治疗DCI对于改善SAH患者的临床结果和生存至关重要[3〗。一种策略是识别脑脊液(cerebrospinal fluid，CSF)中的生化标志物，这有助于即将发生DCI的早期预警，从而为早期干预提供了机会。巨噬细胞迁移抑制因子(macrophage migration inhibitory factor，MIF)是一种促炎症性细胞因子，与多种生物过程有关，如细胞因子活性和血管炎症[4]。有报道表明，aSAH后血清MIF浓度显著升高并与炎症过程呈正相关[5]，出血后72 h内血清MIF水平升高与DCI的发展有关[6]。aSAH后脑脊液的MIF水平显着升高，可作为脑血管痉挛和临床结局的潜在预测指标[7]。本研究评估并发DCI的aSAH患者的脑脊液 MIF水平，并分析MIF水平与DCI等级的关系。

1 资料与方法

1.1 aSAH病人

在获得泰安市第一人民医院伦理委员会的批准后，于2016年7月至2019年10月之间对aSAH患者进行了CSF分析的观察性研究。本研究的aSAH患者根据世界卫生组织的标准诊断[8]，并通过头部计算机断层扫描(CT)血管造影证实了动脉瘤破裂。患者入院时的临床严重程度由Hunt-Hess分级和世界神经外科医师联合会(WFNS)分级确定，出血严重程度根据放射学特征由改良的Fisher等级定义。所有患者均根据美国心脏协会制定的指南进行治疗[9]。动脉瘤的治疗由多学科团队的共识决定。迟发性脑缺血(DCI)根据以下标准定义[10]：(1)新的局灶性神经功能缺损持续至少1 h，格拉斯哥昏迷量表减少2分，美国国立卫生研究院卒中量表增加2分; (2) 入院时或动脉瘤治疗后24 h内看不见头部CT上的新梗塞。 DCI的程度按文献[11]进行分级，0级：无局部缺血，I级：小穿孔性梗塞，II级：区域性梗塞。

1.2 脑脊液样本采集和MIF浓度测定

参照文献[11]，aSAH的脑脊液样本通过脑室外引流收集，根据收集时间定义：蛛网膜下腔出血后0～3、4～6和7～9天。离心样品，并将上清液在-80℃下保存直至测定。通过酶联免疫吸附法检测脑脊液中MIF浓度，人MIF ELISA试剂盒(SMF00B)购自R&D Systems公司。

1.3 统计学分析

2 结 果

2.1 一般临床资料比较

纳入研究的71例aSAH患者的临床特征见表1。根据患者的术后临床病程，将71例患者分为无DCI的aSAH(n=44)和有DCI的aSAH(n=27)。与无DCI的aSAH患者相比，有DCI的aSAH患者的Hunt-Hess分级、WFNS分级及改良Fisher分级明显增加。

表1 aSAH患者一般临床资料

2.2 脑脊液MIF水平

与无DCI的aSAH患者相比，有DCI的aSAH患者脑脊液MIF浓度在0～3天 、4～6天和7～9天均明显增加，见表2。

表2 aSAH患者脑脊液中MIF浓度 (ng/mL)

2.3 脑脊液MIF水平与DCI的关系

线性回归分析表明，aSAH患者出血后3天内的脑脊液MIF浓度与DCI等级相关(R2=0.9177,P<0.001)，见图2。

图2 脑脊液MIF浓度与DCI等级正相关

3 讨 论

我们检测了71例aSAH患者中脑脊液的MIF浓度，发现发生DCI的27例患者的脑脊液MIF水平明显升高，而且与DCI的等级密切相关。DCI包括神经系统的症状恶化以及患者新的缺血或梗死。值得注意的是，符合DCI定义的约20%的aSAH患者经历了新的缺血或梗死，但缺乏并发神经功能恶化,这种“沉默的梗死”现象最常见于昏迷患者，能独立导致不良预后[10,12]。DCI的临床诊断是有限的，因为脑梗死的影像学检查是一项回顾性观察，这可能会导致诊断延迟和对进行性缺血的治疗不足。一种策略是检测血清和脑脊液中DCI的预警标志，这将提早提醒DCI的发生。

据报道，MIF是aSAH后炎症和预后的血清预后标志物[5]。3天之内血清MIF升高与aSAH患者DCI的发展有关[6]。 3天之内CSF的MIF水平是aSAH患者脑血管痉挛和临床结局的潜在预测指标[7]。与MIF水平升高的这些观察结果一致，本研究结果表明，aSAH患者的脑脊液MIF浓度显著升高，脑脊液中的MIF可作为DCI的指标，而且3天内脑脊液MIF水平升高与DCI的发生和分级有关。这项研究表明，脑脊液的MIF水平是aSAH患者DCI的潜在预测指标。