膀胱肉瘤样癌22例临床分析

沈文浩，王逸秋，陈海戈

(1.上海国际医学中心泌尿科，上海 200127；2.上海交通大学医学院附属仁济医院泌尿科，上海 200127)

肉瘤样癌是一种较为罕见的恶性肿瘤，多报道发生于呼吸道、消化道、泌尿系统，其发生率较低，因其具有肉瘤的生物学行为特征，故表现为恶性程度高、预后差[1-3]，病理学检查是确诊的主要方法，常常因对其认识不足而延误患者治疗。

一般来说，上皮组织形成的恶性肿瘤称为癌，间叶组织形成的称为肉瘤。肉瘤样癌本质是上皮来源的癌，并非肉瘤，而是癌呈梭形细胞变异，呈现肉瘤样梭形细胞，其本质还是癌细胞，是癌细胞向肉瘤方向的分化，常可见两者形态间移行过渡。肉瘤样癌大体形态各异，位于黏膜皮肤者常表现为息肉状；镜下可表现为各类肉瘤样图像，在免疫组化中，肿瘤上皮成分(cytokeratin，CK)或上皮膜抗原(epithelial membrane antigen，EMA)多为阳性表达，同时肉瘤样成分标记物阳性[4]。好发于膀胱两侧壁及三角区，其恶性程度明显高于尿路上皮癌。

原发于膀胱的肉瘤样癌病理类型罕见，国内外既往报道较少，尚未有指南明确该类膀胱肿瘤的诊疗方案。本研究旨在回顾性分析2008—2019年于上海交通大学医学院附属仁济医院病理确诊的22例膀胱肉瘤样癌患者的临床资料，分析总结其临床特征，期望有助于提高临床对其进一步认识。

1 资料与方法

1.1 患者的一般资料2008—2019年自上海交通大学医学院附属仁济医院病理确诊为膀胱肉瘤样癌患者22例。22例患者中，男16例，女6例；平均年龄(67.14±12.48)(38～84)岁；2例患者有糖尿病史，7例有高血压病史，1例患有心脏病。5例患者,美国麻醉医师协会(American Society of Anesthesiologists,ASA)评分1分，16例ASA评分2分，1例ASA评分3分。除外术前发现远处转移、非膀胱原发肿瘤、不能完全获得临床信息及失访的患者。

1.2 观察指标研究内容包括性别、年龄、ASA分级、病理分期及淋巴结转移状态、治疗方案。参照2017年国际抗癌联盟的恶性肿瘤标准进行TNM分期[5]。

1.3 随访术后即定期随访，包括电话、门诊随访。以膀胱肉瘤样癌患者的总生存时间及肿瘤特异性生存时间为研究终点，分析患者的总生存率(overall survival，OS)。术后2年内每6个月随访1次，之后每年随访1次，内容包括体格检查、实验室检查、胸部及腹部CT、盆腔CT或MRI，以评估是否出现肿瘤复发转移。

2 结 果

患者的临床病理特征见表1。22例患者平均随访中位时间17(3～135)个月，1年生存率为76.5%，5年生存率为52.4%。6例病理局限于黏膜层，16例浸润肌层，其中病理分期Ta及T1期6例(25.0%)、T2期9例(37.5%)、T3期5例(20.8%)、T4期2例(8.3%)。

7例患者最终接受经尿道膀胱肿瘤切除术(transurethral resection of bladder tumor， TURBT)治疗：4例仅接受了TURBT，4例平均年龄(72.75±9.88)岁，均无慢性疾病史；其中3例病理分期T1、1例T2；在平均(58.25±16.67)月的随访时间里，1例患者出现了疾病进展，随访第26个月死亡。3例经TURBT后病理诊断为T2期的患者接受了保留膀胱的综合治疗，1例接受阿霉素/氮烯咪胺化疗，1例为吉西他滨/卡铂，1例在吉西他滨/顺铂的化疗方案上增加了放疗。

15例患者接受根治性膀胱切除术：3例患者接受了辅助化疗和/或放射治疗，病理均为肌层浸润，其中1例(33%)出现进展并死亡。12例患者仅接受根治性膀胱切除，平均年龄(67.08±11.89)岁；3例Ta～T1，4例T2，5例T3～T4；在17(3～130)个月的中位随访时间里，4例患者达到生存终点，其余8例未出现进展。

表1 22例膀胱肉瘤样癌的临床病理特征、治疗及预后

3 讨 论

肉瘤样癌为一类高度恶性、侵袭性肿瘤，罕见于泌尿系统，病理诊断难以通过传统形态学方法确诊，免疫组化检查呈现上皮及间质标志物均呈现阳性改变，包括肉瘤成分vimentin(阳性率89%)、actin(阳性率5.3%)；上皮成分细胞角蛋白(阳性率约96%)，亦见少数上皮膜抗原(1.3%)[6]。目前对于膀胱肉瘤样癌的诊疗尚无明确指南，对于手术、辅助治疗方案，均无统一标准。

国外学者回顾SEER数据库(the Surveillance，Epidemiology，and End Result Database)，纳入1973—2004年病理诊断为膀胱肉瘤样癌的221例(0.11%)患者资料[7]，53.9%患者仅接受TURBT，35.8%接受根治性或部分膀胱切除术，15.8%的患者接受了放疗与手术结合的综合治疗方案。221例患者1～、5～、10年肿瘤特异性生存率分别为53.9%、28.4%、25.8%。基于2004—2014年美国国立癌症数据库(The National Cancer Database，NCDB)489例膀胱肉瘤样癌的研究结果提示[8]，经Cox多因素回归，接受根治术或根治术+综合治疗的方式相比于接受保留膀胱治疗，能够显著延长生存率。以上两项研究报道提示了肉瘤样癌的不良预后、积极干预的必要性。

结合目前有限的文献未能提示膀胱肉瘤样癌患者对化疗的有效反应，参考肺肉瘤样癌的化疗方面报道，同样提示化疗的效果不佳(客观缓解率0～17%，疾病控制率为15%～42%)[9]。一项研究纳入了2004—2015年间美国NCDB中共826例特殊病理类型的肾盂输尿管肿瘤(腺癌298例、鳞癌291例、肉瘤样癌137、其他100例)，Cox多因素回归及生存分析提示肉瘤样癌、鳞癌、腺癌及其他非尿路上皮来源的病理，总体生存率在接受辅助化疗后未见显著获益[10]。VETTERLEIN等[11]将根治前接受新辅助化疗组(22例)与根治组(304例)进行比较，两组的总生存率没有发现显著差异。MD安德森肿瘤中心[12]报道11例T2～T3期并接受新辅助化疗患者，其中5例(45%)病理降期pT0，未接受新辅助化疗的34例仅有4例(12%)发现病理降期，对于T1期的肉瘤样癌建议根治性膀胱切除术，进展迅速，易侵袭、累及固有层、肌层，应提倡积极外科干预，研究不足在于缺乏匹配、具体的病理及化疗方案信息，通常除铂类以外，阿霉素及环磷酰胺可作为肉瘤样癌化疗方案的推荐。

放疗对病灶的局部控制尚未有明确的结论，有主张对肿瘤膀胱外侵犯、切缘/淋巴结阳性患者进行局部放射治疗，个案报道过T2期肉瘤样癌接受保膀胱治疗(放疗、最大化电切及动脉化疗)，但最终在短期内进展、远处转移[13]。

DOMBLIDES等[15]评估了免疫治疗在肺肉瘤样癌中的疗效，患者的客观缓解率达到40.5%，疾病控制率达到64.8%，中位生存时间12.7个月。免疫检查点抑制剂在进展期尿路上皮癌二线治疗中已经获批使用，考虑到肉瘤样癌存在着高水平的PD-L1表达和较强的免疫浸润，使用免疫检查点抑制剂可能使患者获益[14]。

本研究提示，对于局限于黏膜层的患者，予以根治性TURBT的治疗，生存率达66%(2/3)，而出现肌层浸润的患者在以最大化电切+放化疗的保留膀胱治疗的效果并不乐观，生存率为33%(1/3)。

在接受根治性切除的患者中(15例)，4例非肌层浸润的患者均未发现疾病进展。2例患者接受了吉西他滨/卡铂方案化疗，前1例在41个月的随访时间里未发现复发，后者在第11个月达到终点，但后者诊断时分期较高(出现淋巴结转移)，并具有多种慢性疾病史；另外2例患者在根治术后接受了化疗(吉西他滨/卡铂)及放疗(具体方案不详)，1例在66个月的随访期内未出现进展，另1例于第23个月死亡。

我们的结果提示，对于非肌层浸润肉瘤样癌，保留膀胱方案(TURBT+放/化疗)可以作为一种替代选择，适用于年龄较大/不能耐受较大创伤的根治手术、具有较强保膀胱意愿的患者，具体方案需进一步探索。

而通常化疗适用于身体条件较好无慢性病史、肾功能正常(肌酐清除率>50 mL/min)的患者，针对肌层浸润的膀胱肉瘤样癌，在根治术+辅助化疗的组合可以作为推荐方案，辅助放疗的作用尚未明确，在尿路上皮癌中常联合化疗，作为疗效增敏，也可对远处转移的患者起到局部姑息治疗作用，但对于肉瘤样癌仍需扩大队列进一步研究论证。

本项研究局限性在于：首先，作为回顾性研究，有待增加病例数；另外，考虑到单中心因素，研究结果有待外部验证；再次，一些潜在的预后指标，如体质指数(body mass index， BMI)、术前膀胱镜检查、其他营养指标等未纳入分析。但结合所提供的详细临床及病理资料和随访情况，应能够给临床医师提供更多具有说服力的信息。

综上所述，膀胱肉瘤样癌其病理高度恶性、进展迅速，考虑到目前尚未有更多研究、临床试验等数据支持，未能明确具体辅助放化疗方案、保留膀胱治疗乃至免疫治疗可使患者获益，根治性切除术应作为这类病理的首选，加强对肉瘤样癌患者的术后随访、记录及宣教，也对改善预后具有重要意义。