超声影像方法在预测HIFU治疗子宫肌瘤疗效中的应用

姚一静，姜立新

(上海交通大学附属第六人民医院，上海200233)

0 引 言

子宫肌瘤是女性最常见的良性肿瘤[1]，多见于30～50岁妇女，传统的手术切除及药物治疗等方法均会产生较大不良反应或具有潜在风险[2]。高强度聚焦超声(High Intensity Focused Ultrasound, HIFU)是一种非侵入性新技术，目前广泛应用于肿瘤治疗，其安全性及有效性已得到了验证，逐渐成为子宫肌瘤的替代疗法[3]。HIFU治疗子宫肌瘤的关键在于增加热量积聚、减少热量散发，这与肌瘤的性质及患者的耐受程度等有关。但对于不同特点的肌瘤，HIFU治疗所需时间、疗效及不良反应有较大差异[4]。依据肌瘤HIFU术前的超声表现，能够对子宫肌瘤的位置形态、血供以及病理类型等特点进行初步的判断，从而预测各类肌瘤对HIFU治疗的反应。本文将归纳和总结子宫肌瘤的二维灰阶超声、彩色多普勒超声、超声造影的表现，对预测HIFU治疗肌瘤的疗效进行综述。

1 二维灰阶超声在预测HIFU治疗子宫肌瘤疗效中的应用

二维灰阶超声是子宫肌瘤诊断的首选检查方式，其诊断较为容易、准确率高[2,5]。超声声像图可以提供子宫肌瘤的类型、体积、位置、回声高低及均匀度、有无继发性改变和靶皮距等信息，研究显示，这些信息与HIFU消融率有关[6-8]。

Suomi等[7]使用数据挖掘技术，从子宫肌瘤患者数据中确定最重要的临床特征，从而准确预测子宫肌瘤中的HIFU治疗结果。研究人员回顾性研究了66位经HIFU治疗的子宫肌瘤患者。通过现有的研究结果及数据，从子宫肌瘤患者临床资料中总结了39个特征，其选择依据是该特征与HIFU治疗结果有显著统计相关性。随后使用支持向量分类(Support Vector Classification, SVC)模型，按照子宫肌瘤治疗后无灌注区体积(Non-Perfused Volume,NPV)＜30%、30%～80%和＞80%三个级别为标准，对子宫肌瘤进行分类；数据分析中使用了 14种不同的、基于过滤器的(即独立于分类模型的)特征选择方法，对 39个特征进行选择、排序，以预测子宫肌瘤中的HIFU治疗结果。排名前10位的特征依次为：肌瘤直径、皮下脂肪厚度、肌瘤体积、肌瘤距皮肤表面的距离、Funaki Ⅰ型肌瘤、盆底位置、妊娠、Funaki Ⅲ型肌瘤、黏膜下型肌瘤和泌尿系统症状。经过验证后研究人员提出：对于子宫肌瘤HIFU治疗结果的预测，依赖于本研究提出的特征集；这些特征使用超声声像图诊断相对容易，可以通过治疗前超声影像学参数给出治疗结果的定量和客观估计，帮助患者选择。

我国学者对此也进行了一系列的研究。金慧佩等[9]观察了43例子宫肌瘤患者HIFU治疗前的超声表现后，发现不同年龄、肌瘤体积、位置、靶皮距各组总体间显效率差异有统计学意义(P＜0.05)，但二维超声回声高低对HIFU治疗显效率的影响差异无统计学意义(P＞0.05)。对多因素进一步分析发现，对于靶皮距≥7 cm的肌瘤，HIFU治疗的显效率是靶皮距5～7 cm者的0.128倍；后壁或后位子宫宫底部者的显效率是前壁或平、前位子宫宫底部者的0.143倍；非肌壁间者的显效率是肌壁间者的0.177倍，并得出结论：靶皮距及肌瘤位置是HIFU治疗显效率的独立影响因素。申俊玲等[8]则认为不同体积、类型、回声高低及回声均匀度的子宫肌瘤，在HIFU治疗中的疗效差异均具有统计学意义(P＜0.05)，并指出体积在 4～65 cm3之间、肌壁间型、高回声及回声不均匀的肌瘤有效率最高、疗效最好。肌瘤在二维灰阶超声上表现的不同特征具有不同的病理基础，有时可以遇到某些特殊型子宫肌瘤，而病理基础与HIFU治疗效果密切相关，所以二维灰阶超声在一定程度上可预测HIFU治疗子宫肌瘤疗效[8]。但二维灰阶超声不能提供血流动力学指标，对于判断肌瘤血供情况仍存在不足。

2 多普勒超声在预测HIFU治疗子宫肌瘤疗效中的应用

与正常子宫肌层相比，子宫肌瘤的血管供应增加，且肌瘤患者高雌激素水平可以导致子宫血管扩张和血流增加[10]。刘芳等[11]通过离体猪肝脏灌流模型，证实血流循环是HIFU治疗时热沉积减少的重要因素。

不同血流灌注特征的子宫肌瘤适合不同的治疗方法。研究发现[12]肌瘤血供较多时，子宫动脉栓塞治疗的成功率高，而对于消融治疗则相反：肌瘤的滋养血管越粗、密度越高，在进行HIFU治疗时热量越容易被血流带走，治疗效果则越差。

彩色多普勒血流成像(Color Doppler Flowing Image, CDFI)可以提供子宫肌瘤血供状态、彩色血流面积(Color Pix Area, CPA)、滋养血管脉冲多普勒(Pulse wave，PW)频谱形态及血流动力学指标等信息，评价子宫肌瘤的血流灌注特征；能量图(Color Doppler Energy, CDE)可显示肌瘤周边、内部血管；三维能量多普勒超声(Three-Dimensional Power Doppler Ultrasonography, 3D-PDUS)可立体直观地显示肌瘤内部的血管分布及走行，并可通过VOCAL软件计算感兴趣区(Region of Interest, ROI)内的血管参数，显示低速细小血管的能力比 CDFI高4～5倍[13]，可弥补常规彩色多普勒检查的不足。

肌瘤血管的搏动指数(Pulsatility Index, PI)和阻力指数(Resistance Index, RI)与肌瘤的大小、位置和变性及钙化范围均有关[8]，在一定程度上可以评价肌瘤的生长速度、其对治疗的反应及复发率[14]。研究证明[15]，子宫肌瘤患者的肌瘤滋养血管及子宫动脉有其特有的血流动力学特点。子宫肌瘤患者子宫动脉及肌瘤滋养动脉的PI与RI明显低于正常女性，收缩期(Peak Systolic Velocity, PSV)和舒张末期(End-Diastolic Velocity, EDV)的峰值速度均增高，血流量(Blood Flow Volume, BFV)明显增高[16]，且RI的变化，与肌瘤治疗后体积的改变有关[17]。

根据Adler分级标准对CDFI下肌瘤血供进行分级后，孙长坤等[18]发现在血流Ⅱ级(3D-CPA呈毛线团样)的肌瘤中，个别肌瘤由于血供异常丰富,血管粗大，经一次治疗后血流减少但仍为Ⅱ级，随访发现肌瘤缩小42.9%但残存血流呈增加趋势，后经第二次治疗后血流才减少为Ⅰ级。这符合Hynynen等曾提出的血流丰富的肌瘤在进行HIFU治疗时需要多次消融的理论[19]。陈锦云等[20]将肌瘤按血供0～4级进行分组，之后比较了每一组的肌瘤体积消融率及其治疗所需能效因子。0级时消融率为79%、1级时为89%、2级时为92%、3级时为86%、4级时为71%；0级与2、3级相比以及4级与1、2、3级相比肌瘤消融率均有统计学意义(P＜0.05)。能效因子：0 级为 13.19 J·mm-1、1 级为 9.54 J·mm-1、2 级为 12.91 J·mm-1、3 级为 17.83 J·mm-1、而 4 级为28.10 J·mm-1，4级能效因子显著高于1、2和3级(P＜0.05)，且血供与消融能效因子之间呈正相关(r=0.354，P＜0.01)。

研究指出[18,20]，术前如果能通过 CDFI技术正确评价瘤体的血供状态，可以预测超声HIFU消融的剂量，有助于筛选适应症良好的患者。

孙立群[14]发现HIFU治疗1 m后，在增强磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging, MRI)下肌瘤内部仍完全强化者，术前 CDFI血供均为Ⅳ级，CDE显示内部有多个分支，呈树枝样或网状分布，周边及内部滋养动脉管径、收缩期峰值血流速度(Peak Systolic Velocity, PSV)较高，PI及 RI较低(P＜0.05)，且应用缩宫素效果欠佳。通过进一步探究子宫肌瘤HIFU治疗血供丰富程度与辐照剂量的关系，提出不同血供分级在单位体积剂量投放和单位体积的辐照时间上比较，差异均有统计学意义。

常规彩色多普勒超声对子宫肌瘤血供丰富程度、滋养动脉频谱形态及血流动力学变化的监测，可用于预测与评价HIFU治疗的疗效，也可以确定HIFU对子宫肌瘤的治疗时机、治疗方案以及物理治疗剂量投放等内容[21]，能够较好地显示子宫肌瘤主要血管的信息，而对于肌瘤实质的灌注血流仍显示欠佳。

3 超声造影在预测HIFU治疗子宫肌瘤疗效中的应用

超声造影(Contrast-Enhanced Ultrasound,CEUS)是近年来兴起的一种评价血流灌注的新方法，超声造影剂的微泡直径和血细胞相仿，能够随血液通过肺循环并分布到全身，不受肾小球滤过率或肾小管重吸收及分泌的影响，不会溢出到组织间隙或随尿液排出，因此超声造影可以实时定量分析实质脏器的血流灌注改变[22]，客观而准确地反映组织中的血流特点和血管特性，可提供子宫肌瘤更为详细的血流灌注信息[23]。与其他技术相比，CEUS有以下优点：(1) 能够显示肌瘤大血管及微血管的灌注状态；(2) 可以获得更多有关肌瘤变性坏死或非灌注组织的图像信息；(3) CEUS具有更好的组织穿透性，使显像更加均匀统一；(4) 通过CEUS可识别子宫及肌瘤的增强特征，包括肌瘤周围及中心的血流方向；(5) CEUS可量化组织特异性灌注参数[24]。

目前许多超声设备提供造影定量分析软件，依据示踪剂稀释原理，并通过拟合公式实时定量分析感兴趣区(ROI)内造影剂回声信号强度随时间的变化情况，建立造影剂时间-强度曲线(Time Intensity Curve, TIC)。研究者可从TIC曲线中提取多个定量参数，如曲线下面积(Area Under Curve, AUC)、达峰时间(Time to Peak, TTP)、平均通过时间(Mean Transit Time, MTT)等，了解肿瘤组织血流灌注信息。国内外的研究结果显示，利用CEUS定量分析能早期发现肿瘤血流灌注改变，具有预测疗效的潜力[25]。

在CEUS下不同增强类型的子宫肌瘤其HIFU治疗效果不同。陈建科等[26]对65个子宫肌瘤病灶，分别于HIFU治疗前后行超声造影检查，并通过与肌层对比，将肌瘤分为高、等、低三种增强类型，发现术前呈高增强的肌瘤在治疗后完全灭活率低，且易发生肌瘤残存。术后常规超声进一步随访，发现高增强病灶的体积缩小率低，治疗效果较差。陶冶[27]根据HIFU消融治疗前超声造影子宫肌瘤灌注达峰值时的表现，将患者分为均匀高增强及非均匀高增强两组，镇静镇痛后行HIFU治疗，并比较两组平均消融率、能效因子、平均消融效率、疼痛评分及疼痛范围等参数，发现均匀高增强组的消融更为困难：术后消融率低、疼痛发生率及疼痛评分较高(P＜0.05)，得出了子宫肌瘤超声造影灌注特性可用于预测 HIFU 消融治疗子宫肌瘤的消融疗效的结论。

有学者运用子宫肌瘤超声造影定量参数预测HIFU消融效果。王勇等[28]根据 HIFU术后增强MRI，将63例子宫肌瘤患者分为消融满意组(消融率≥70%)和部分消融组(消融率＜70%)，比较两组 HIFU 术前超声造影参数后，发现到达时间(Arrival Time, AT)、达峰时间(TTP)、增强时间(Enhanced Time, ET)与消融率呈正相关(P＜0.01)，增强强度(Enhanced Intensity, EI)、增强速率(Enhanced Rate, ER)与消融率呈负相关(P均＜0.001)，在5个参数的ROC曲线下面积(AUC)均＞0.7，且ER的AUC值最大(AUC=0.935)，提示了增强速率对消融效果的预测价值最高；并提出以ER=5.23作为截断值，其预测作用的敏感度为80.0%、特异度为 95.8%。他们认为超声造影参数量化了子宫肌瘤的血供情况，可以准确预测疗效。

4 不足及展望

子宫肌瘤发病率居高不下，手术治疗方式效果显著但创伤极大。随着 HIFU技术的发展，提高HIFU对子宫肌瘤的治疗效率、缩短治疗时间并降低不良反应的发生对于 HIFU的推广应用意义重大。二维灰阶超声、常规彩色多普勒超声及超声造影由于可以提供肌瘤的形态、位置、病理类型等信息，且能够测定肌瘤内血流动力学指标，在预测HIFU疗效中，具有不可替代的作用。

但超声检测仍存在不足。操作手法、病人呼吸及脏器间相对运动等因素导致切面的移动，使超声造影ROI定量分析存在一定的误差；多普勒超声及超声造影提供子宫肌瘤血流灌注信息仍不完全，对肌瘤内部微血管的显示欠佳，近年来兴起的SMI、CMI可以提供更多肌瘤内微血管的灌注信息；超声技术对于鉴别富细胞肌瘤以及恶性肿瘤的能力较MRI差，且 MRI具备温度检测技术，根据术中热量参数来预测子宫肌瘤HIFU消融术的疗效。因此，在未来研究中使用多模态分析，各种技术互相弥补，将为HIFU治疗子宫肌瘤疗效预测提供更多参考和信息。