间充质干细胞——新冠病毒肺炎相关急性呼吸窘迫综合征潜在的治疗选择

赵璇，张毅

Biotherapy Center and Cancer Center, The First Affiliated Hospital of Zhengzhou University, Zhengzhou 450052, China

Chen等[1]最近发表的一项临床研究结果显示，同种异体经血来源的间充质干细胞（mesenchymal stem cell, MSC）移植能够显著降低甲型流感病毒（influenza A, H7N9）感染引起的急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome, ARDS）的死亡率，并且没有相关严重不良反应发生。这项研究可能为新冠病毒肺炎（Coronavirus Disease 2019, COVID-19）相关ARDS的治疗提供一个新的思路。

ARDS是以进行性的动脉血氧不足和呼吸困难为主要特征，表现为严重的急性肺损伤，甚至可能导致多器官功能衰竭[2]。因为缺乏保护肺通气功能的特异性药物，ARDS的治疗在临床上仍是一个巨大挑战[3]。多项研究表明，多种病毒感染后均可导致暴发性肺炎和ARDS，如严重急性呼吸综合征冠状病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus, SARS-CoV）[4]、中东呼吸综合征冠状病毒（Middle East respiratory syndrome coronavirus, MERS-CoV）[5]和H7N9病毒[6]。

大部分的H7N9感染患者起初表现为病毒性肺炎，部分患者进展为ARDS [7]。ARDS、肺功能衰竭和暴发性肺炎是主要的肺部疾病表现，并且H7N9病毒可以通过细胞因子风暴引起肺外疾病[8]。COVID-19是由严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）感染引起的，该病毒与SARS-CoV具有高度的相似性。2020年1月24日的一项早期研究发现，29%的COVID-19患者存在ARDS，需要接受重症监护病房（intensive care unit, ICU）管理和氧气治疗，而ARDS引起的呼吸衰竭是导致患者死亡的主要原因[9]。病毒触发的由免疫效应细胞分泌的急性促炎性细胞因子[干扰素（interferon,IFN）-α、IFN-γ，白介素（interleukin, IL）-1β、IL-6、IL-12等]可导致肺水肿、气体交换障碍和ARDS，与参与H7N9感染的细胞因子类似[9–11]。因此，H7N9和COVID-19具有相似的并发症（如ARDS和肺衰竭）以及相似的多器官功能障碍、肺炎性病变和组织结构破坏。尽早识别并处理COVID-19患者可能会降低ARDS的发生率和相应的死亡率；但重症患者ARDS的发生率仍然很高并且预后很差[12]。这一发现与此前的一项研究一致，该研究揭示由H7N9感染导致ARDS的幸存者生活质量比不合并ARDS的患者生活质量更差[6]。因此迫切需要开发出针对ARDS有效的治疗方法。

MSC是再生医学和免疫调节中干细胞疗法的关键参与者[13]。它们可以从多种组织中分离出来，如骨髓、脂肪组织、胎儿组织、经血和大多数类型的间叶组织[14]。MSC是多能非造血细胞，能够分化为多种细胞类型，包括肌细胞、骨细胞和脂肪细胞[15]。由于MSC的安全性、非免疫原性的特点和巨大的治疗潜力，MSC移植作为创新性药物对ALI/ARDS等多种病症的治疗效果已在广泛研究中。MSC可以减少ARDS患者促炎性细胞因子的产生[16]，并通过旁分泌释放大量可溶性因子[如血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）和转化生长因子-β1（transforming growth factor-β1, TGF-β1）]，进而促进肺组织的再生和修复[17]。在ARDS动物模型中，MSC可以保护血管内皮[18]和肺泡上皮屏障功能[19]。此外，MSC可以增强肺泡液清除率并增加宿主免疫细胞的吞噬活性，从而提高抗菌效果[20]。MSC治疗ARDS的潜在机制如图1所示。在治疗ARDS的临床实践中已证明，MSC与其他免疫抑制剂（如高成本的单克隆抗体类药物或不良反应较多的糖皮质激素药物）相比具有相当大的优势。这些优势包括可用性、易于培养获取、具有多向分化潜能且安全性好，无发生恶性肿瘤的可能[21−23]。

Chen等[1]提出了一种使用MSC移植治疗H7N9感染诱发ARDS的新策略，发现H7N9感染患者的主要肺部疾病包括ARDS、肺衰竭和暴发性肺炎。在Chen等的研究中，MSC移植组患者的死亡率与对照组相比显著降低（17.6% vs. 54.5%），并且在中至重度H7N9感染诱发ARDS的患者中未发现MSC输注相关的毒性或严重的不良事件。在随访的五年中，计算机断层扫描检查发现MSC移植改善了包括线性纤维化、支气管扩张和孤立的胸膜增厚区域等影像学变化；此外在长期的随访中也未发现MSC输注引起的不良反应。此项有意义的研究首次证明了MSC移植治疗病毒感染引起的ARDS的短期和长期有效性。

图1. MSC移植治疗ARDS的潜在机制。间充质干细胞通过不同机制发挥治疗ARDS的作用。MSC可分泌IL-10、IL-1受体拮抗剂（Ra）、成纤维细胞生长因子7（FGF7）、胰岛素样生长因子1（IGF1）、VEGF、TGF-β1等多种因子，减少IL-6、肿瘤坏死因子（TNF）-α、IFN-γ等促炎细胞因子的产生，提高巨噬细胞活性。一旦被招募和（或）诱捕到局部微循环和（或）肺血管系统，局部细胞（包括内皮细胞和局部招募的炎症细胞）释放的激活因子能够刺激间充质干细胞释放各种旁分泌介质，增强其再生和修复受损肺组织的能力。T细胞：T淋巴细胞；M2巨噬细胞：交替活化巨噬细胞。

近日另一篇有关MSC移植治疗COVID-19肺炎患者的报道显示，MSC移植是安全且有效的，尤其是对于重症患者；然而这项治疗需要长期观察才能确定其临床疗效[24]。由于H7N9和SARS-CoV-2引起ARDS的相似性，Chen等[1]的研究可能为治疗SARS-CoV-2引起的ARDS提供有希望的选择方案。但是MSC如何影响宿主以及宿主微环境如何影响MSC功能还需要进一步研究。MSC将是未来治疗病毒感染引起ARDS的一种有前景的治疗策略。