寻常型银屑病患者血清Lipocalin-2检测水平及与疾病活动性、炎症标志物、代谢指标的关系

运蓓蕾，林 伟，刘 悦

(沈阳市第七人民医院 皮肤科，辽宁 沈阳110000)

寻常型银屑病是一种具有特征性皮损的慢性炎症性皮肤病，易复发，其病理机制尚不完全清楚，多认为T淋巴细胞介导的免疫炎症反应是其发病的重要因素[1]。研究表明，寻常型银屑病患者外周血T淋巴细胞表现为增殖活性增强，活化的T淋巴细胞通过细胞表面粘附因子浸润真皮，真皮层浸润的T淋巴细胞通过释放干扰素，诱导表皮细胞合成肿瘤坏死因子α(TNF-α)及白细胞介素(IL)等细胞因子，导致表皮中性粒细胞浸润，而引起皮肤炎症[2]。近年来，临床研究表明银屑病患者并生高血脂、糖尿病、高血压等代谢性疾病的概率明显高于正常人，提示银屑病与代谢综合征之间存在密切关系[3]。脂质运载蛋白2(Lipocalin-2)也被称为嗜中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白，是存储在人嗜中性粒细胞的特定蛋白质颗粒，最新研究表明，Lipocalin-2与免疫细胞在慢性或急性炎症部位的积累有关[4]。因此，本研究检测寻常型银屑病患者血清Lipocalin-2水平，探讨Lipocalin-2水平与患者疾病活动性、炎症反应及代谢异常的关系，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2017年9月-2019年2月在我院就诊的57例寻常型银屑病患者作为研究对象(病例组)，其中男29例，女28例，年龄33-57岁，平均年龄(45.21±9.83)岁，病程3个月-10年，平均病程(4.56±1.22)年。另选43例正常者作为对照组，其中男22例，女21例，年龄30-56岁，平均年龄(43.95±8.42)岁。两组性别、年龄等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。纳入标准：(1)病例组均符合《中国临床皮肤病学》中寻常型银屑病诊断标准[5]；(2)对照组无银屑病及相关家族史、无其他系统疾病、体检各项指标检测均正常；(3)受试者知情并自愿参与本研究，且签署知情同意书；(4)经医院伦理委员会批准。排除标准：(1)合并心、肝、肾等严重疾病；(2)合并其他自身免疫性疾病；(3)脓疱型、关节病型及红皮病型等其他类型银屑病；(4)妊娠期及哺乳期妇女；(5)近一个月内服用过免疫抑制剂或糖皮质激素等。

1.2 方法

1.2.1银屑病皮损面积和严重程度评分(PASI)[6]病例组患者在抽取血样前进行PASI评分，具体方法：①皮损面积：包括下肢、躯干、上肢和头部四部分，评价每部分受损部分占此部位体表面积百分比，其中皮损面积0%记0分，<10%记1分，10%-29%记2分，30%-49%记3分，50%-69%记4分，70%-89%记5分，90%-100%记6分，皮损面积总积分为每部分得分之和。②严重程度：包括红斑、浸润和脱屑，无症状记0分，轻度记1分，中度记2分，重度记3分，极其严重记4分，严重程度评分为各症状评分之和。各部位PASI评分=(0.1-0.4)(严重程度评分)+皮损面积评分，总PASI评分等于各部位PASI评分之和。根据PASI评分将患者分为轻中度组(PASI评分≤12分)33例，重度组(PASI评分>12分)24例。

1.2.2血清指标检测 所有患者空腹14 h以上取肘静脉血5 ml，静置30 min后，2000×g离心10 min，收集血清。采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测血清Lipocalin-2、超敏C反应蛋白(hs-CRP)、TNF-α、白细胞介素8(IL-8)水平，ELISA试剂盒均购于艾博抗(上海)贸易有限公司。采用分光光度法检测血清甘油三脂(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)，同时检测受试者空腹血糖，测量舒张压(DBP)和收缩压(SBP)。

1.3 统计学处理本研究采用统计学软件SPSS18.0进行数据统计分析，检测指标均为计量资料，用平均数±标准差表示，组间行LSD-t检验，采用Pearson相关系数(r)法分析血清Lipocalin-2与各指标之间的相关性，多因素Logistic回归分析影响寻常型银屑病发生的危险因素，ROC曲线分析Lipocalin-2、hs-CRP、TNF-α、IL-8诊断患者疾病活动性的价值，以P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 病例组和对照组血清Lipocalin-2、hs-CRP、TNF-α、IL-8水平病例组PASI评分为(11.86±2.74)，病例组血清Lipocalin-2、hs-CRP、TNF-α、IL-8水平均高于对照组，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

2.2 病例组和对照组生化及代谢指标水平病例组BMI、DBP、SBP及血糖均高于对照组，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)；病例组血清TG、LDL-C水平显著高于对照组(P<0.05)，血清HDL-C水平显著低于对照组(P<0.05)，见表2。

表2 两组生化及代谢指标水平比较

2.3 病例组血清Lipocalin-2与其他指标的相关性病例组血清Lipocalin-2与PASI评分呈显著正相关关系(r=0.383，P=0.036)，与hs-CRP、TNF-α及IL-8分别呈正相关关系(r=0.857、0.674、0.412，P=0.000、0.000、0.025)，与BMI、血压、血糖无相关关系，与TG、LDL-C及HDL-C无相关关系，见表3。

表3 病例组血清Lipocalin-2与其他指标的相关性

2.4 轻中度组和重度组PASI评分及血清Lipocalin-2水平重度组患者PASI评分和血清Lipocalin-2水平均高于轻中度组，两组PASI评分及血清Lipocalin-2水平比较差异有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表4 轻中度组和重度组PASI评分及血清Lipocalin-2水平比较

2.5 影响寻常型银屑病发生Logistic回归分析结果以是否为寻常型银屑病为因变量(0=否，1=是)，以Lipocalin-2、hs-CRP、TNF-α、IL-8、BMI、DBP、SBP、血糖、TG、LDL-C、HDL-C作为自变量进行多因素Logistic回归分析，结果显示Lipocalin-2、hs-CRP、TNF-α、IL-8是影响疾病发生的危险因素，见表5。

2.6 血清Lipocalin-2、hs-CRP、TNF-α、IL-8诊断患者疾病活动性的ROC曲线分析经ROC曲线结果显示，Lipocalin-2诊断价值明显高于hs-CRP、TNF-α、IL-8，见表6、图1。

表6 血清Lipocalin-2、hs-CRP、TNF-α、IL-8诊断患者疾病活动性结果分析

图1 血清Lipocalin-2、hs-CRP、TNF-α、IL-8诊断患者疾病活动性的ROC曲线分析

3 讨论

银屑病的主要特征是角质形成细胞过度增殖，表现为皮损和关节损害，在患者皮损局部，T淋巴细胞浸润及TNF-α、IL-8等重要细胞因子持续过量存在是导致角质形成细胞过度增殖的主要原因[7-8]。Ye等[9]研究表明，银屑病患者表现出受损的表皮渗透性屏障，表皮渗透性屏障被破坏会导致细胞因子释放和产生，进而损伤角质形成细胞。Lipocalin-2被认为是通过螯合铁来抵抗细菌感染的抗菌蛋白质，其生物功能包括调节细胞生长、迁移和入侵，作为促炎介质，通过增强IL-8、IL-6等重要细胞因子产生，而加重病情恶化等[10-11]。近年来研究表明Lipocalin-2还与心脏病、肾损伤、肿瘤转移和慢性炎性疾病等多种疾病进展有关[12-13]。Shao等[14]研究表明，Lipocalin-2在银屑病患者血清及外周血嗜中性粒细胞中均高度表达，而炎症因子如TNF-α、IL-22等能够诱导中性粒细胞分泌Lipocalin-2，同时发现Lipocalin-2也来自银屑病皮肤损伤活化的角质形成细胞中，表皮功能障碍可能是诱导角质形成细胞分泌Lipocalin-2的原因之一。提示银屑病患者血清Lipocalin-2水平升高可能是因为活化T淋巴细胞诱导细胞因子增加而破坏表皮渗透性屏障。本研究结果寻常型银屑病患者血清Lipocalin-2水平显著升高，与前人研究结果一致，寻常型银屑病患者血清炎性因子hs-CRP、TNF-α、IL-8水平显著高于对照组，表现出明显炎症反应，相关性分析表明寻常型银屑病患者血清Lipocalin-2与hs-CRP、TNF-α、IL-8分别呈正相关关系，说明血清Lipocalin-2水平升高与hs-CRP、TNF-α、IL-8水平增加密切相关，在患者机体炎症反应中具有重要意义。

临床研究表明，银屑病与多个系统性疾病有关，尤其是与代谢机能的关系一直备受关注[15-16]。Salihbegovic等[17]研究报道，银屑病患者代谢综合征患病率达40 %，而正常人代谢综合征患病率为23%。Armstrong等[18]研究表明，银屑病是代谢综合征发生的危险因素(OR=0.26，P=0.03)，与一般人相比，银屑病患者代谢综合征患病率较高，且银屑病病情严重程度与代谢综合征患病率之间存在剂量-反应关系。国内相关研究报道，寻常型银屑病患者代谢综合征发病率为33.8%，正常人代谢综合征发病率为16%，差异有统计学意义[19]。提示寻常型银屑病代谢综合征患病率明显升高，监测银屑病患者代谢性指标能够预防心血管疾病。El-Hadidi等[20]研究表明，寻常型银屑病患者具有较高的代谢综合征及其并发症发生风险，但患者血清及皮损组织Lipocalin-2水平与此无关，且与患者心血管疾病风险无关。本研究结果，寻常型银屑病患者BMI、舒张压、收缩压及血糖均显著高于正常人，患者血清TG、LDL-C水平均显著高于正常人，血清HDL-C水平显著低于正常人，说明寻常型银屑病患者表现出代谢明显异常，相关性结果显示，寻常型银屑病患者血清Lipocalin-2与BMI、血压、血糖及TG、LDL-C、HDL-C均无相关关系，说明血清Lipocalin-2水平升高与患者代谢异常无关，与患者代谢综合征高风险性无关，与El-Hadidi等[20]研究结果一致。本研究根据PASI评分将患者分为轻中度组和重度组，结果重度组患者血清Lipocalin-2水平显著高于轻中度组，与El-Hadidi等[20]研究结果不同的是，本研究相关性分析显示，血清Lipocalin-2水平与PASI评分呈弱正相关关系，说明Lipocalin-2水平可能与患者疾病活动度有关，进一步行多因素Logistic回归分析显示Lipocalin-2、hs-CRP、TNF-α、IL-8是影响疾病发生的危险因素，且ROC结果显示血清Lipocalin-2诊断患者疾病活动性价值最高，敏感性、特异性分别为77.2%、86.6%，血清Lipocalin-2具有一定诊断寻常型银屑病病情严重程度价值。