吉西他滨膀胱灌注对老年浅表性膀胱癌术后患者血清可溶性细胞间黏附分子1、可溶性血管细胞黏附分子1及肿瘤标志物的影响

李清林，林建峰，吴德柱，冯颖慧，范定锋，王明元，黄宏双

膀胱癌是常见的泌尿系统恶性肿瘤，其中以浅表性膀胱癌（SBC）较为常见。尿道等离子电切术（TURBT）为治疗SBC 的重要术式，但术后存在一定的复发风险，对患者预后影响较大［1］。目前临床上为降低SBC 患者术后复发率，多采用膀胱灌注化疗药物辅助治疗，其中吉西他滨是具有靶向抗癌作用的药物，能够抑制膀胱癌细胞，预防肿瘤复发［2］。基于此，本研究将探讨吉西他滨膀胱灌注对老年SBC 术后患者血清可溶性细胞间黏附分子1（sICAM-1）、可溶性血管细胞黏附分子1（sVCAM-1）水平及肿瘤标志物的影响，以优化老年SBC 患者治疗方案。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018 年4 月—2020 年4 月间于中国人民解放军联勤保障部队第九〇〇医院莆田医疗区和莆田学院附属医院治疗的84 例老年SBC 患者，按随机数字表法分为对照组和观察组，各42 例。其中对照组中男25 例，女17 例；年龄60～84 岁，平均（69.8±2.1）岁；肿瘤直径0.5～3.6 cm，平均（1.64±0.38）cm；肿瘤分期Ta 期18 例，T1 期24 例。观察组中男23 例，女19 例；年龄60～82 岁，平均（69.9±2.1）岁；肿瘤直径0.5～3.5 cm，平均（1.67±0.40）cm；肿瘤分期Ta 期20 例，T1 期22 例。2 组患者性别、年龄、肿瘤直径、肿瘤分期比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。纳入标准：（1）签署知情同意书者；（2）年龄≥60 岁者；（3）经病理组织检查确诊者，且为初发；（4）具有TURBT治疗指征者。排除标准：（1）接受过放、化疗治疗者；（2）合并泌尿系统感染者；（3）无法耐受吉西他滨膀胱灌注治疗者；（4）患有精神疾病者。本研究经医院医学伦理委员会审核批准。

1.2 方法 2 组均进行TURBT 治疗：采用全身麻醉，取截石位，将Wolf 电切镜经尿道置入，确定病灶位置；电凝功率为80 W，电切功率为280 W，采用0.9%氯化钠溶液冲洗；经肿瘤表面切除至基底层，电灼膀胱肿瘤蒂部周围约2 cm 内膀胱黏膜，电凝止血，送检肿瘤组织，待未见出血后，置入导尿管。术后7 d 观察组采用吉西他滨（LILLY FRANCE，国药准字H20160224）膀胱灌注治疗，方法如下：患者取截石位，将尿液排空，经导尿管向膀胱注入1 g 吉西他滨和0.9%氯化钠溶液50 ml，每10 min 改变体位1 次，1 h 后排出。术后7 d对照组采用等量0.9%氯化钠溶液膀胱灌注治疗，方法同上。2 组均治疗1 次/周，2 个月后1 次/月，连续治疗1 年。

1.3 观察指标（1）观察2 组患者临床疗效［3］。术后8 周时依据膀胱镜下检查结果评估，病灶完全消失，持续4 周未见复发为完全缓解（CR）；肿瘤双径线最大垂直直径乘积减少＞50%为部分缓解（PR）；肿瘤双径线最大垂直直径乘积减少≤50%或增加≤25%为稳定（SD）；出现新病灶，或肿瘤双径线最大垂直直径乘积增加＞25%为进展（PD），总缓解率（ORR）依据PR、CR 病例计算。（2）观察2 组患者手术前后sICAM-1、sVCAM-1 及肿瘤标志物水平。分别于术前、术后8 周时采集2 组晨起空腹静脉血，3 000 r/min 离心10 min，sICAM-1、sVCAM-1 采用酶联免疫吸附法测定，膀胱肿瘤抗原（BTA）、糖类抗原125（CA125）及癌胚抗原（CEA）采用电化学发光法测定，检测试剂盒分别购自上海晶抗生物工程有限公司、深圳赛尔生物科技有限公司。（3）观察2 组患者手术前后成纤维细胞生长因子（FGF）、血管内皮生长因子（VEFG）水平。分别于术前、术后8 周时采集2 组空腹静脉血，FGF、VEFG 水平采用酶联免疫吸附法测定，南京建成生物工程研究所提供检测试剂盒。（4）观察2 组毒副作用（胃肠道反应、尿路刺激征）发生情况及术后1 年复发情况。

2 结果

2.1 2 组患者临床疗效比较 治疗后观察组ORR 为83.33%，高于对照组的61.90%，差异有统计学意义（χ2=4.850，P=0.028）。见表1。

表1 2 组患者临床疗效比较 ［例（%）］

2.2 2 组患者手术前后sICAM-1 及sVCAM-1 比较 2 组患者术前sICAM-1 及sVCAM-1 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；观察组术后sICAM-1及sVCAM-1水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 2 组患者手术前后sICAM-1 及sVCAM-1 水平比较（，ng/L）

2.3 2 组患者手术前后BTA、CA125 及CEA 水平比较 2 组患者术前BTA、CA125 及CEA 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；观察组术后BTA、CA125 及CEA 水平均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 2 组患者手术前后BTA、CA125 及CEA 水平比较（）

2.4 2 组患者手术前后FGF、VEFG 水平比较 2 组患者术前FGF、VEFG 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；观察组术后FGF、VEFG 水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表4 2 组患者手术前后FGF、VEFG 水平比较（）

2.5 2 组患者毒副作用总发生率及复发率比较 观察组患者复发率为4.76%，低于对照组的21.43%，差异有统计学意义（P＜0.05）；2 组患者不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表5。

表5 2 组不毒副作用发生率及复发率比较 ［例（%）］

3 讨论

SBC 作为一种非肌层浸润性膀胱癌，手术为治疗SBC 的优选方法。TURBT 手术适用范围广、创伤小，已成为治疗SBC 的常用术式，但SBC 属于多中心及多病灶性生长，术后复发率较高［4］。近年来吉西他滨等新一代细胞毒性药物已在SBC 治疗中不断应用，吉西他滨属于阿糖胞苷类似物，能够在人体细胞内转变为磷酸化代谢物，对肿瘤细胞DNA 聚合酶进行抑制，将肿瘤细胞增殖阻断在S 期与G1期内，促进肿瘤细胞凋亡［5］。吉西他滨分子量低、脂溶性高，能够被肿瘤细胞吸收，并在进入机体循环后被有效清除，毒副作用小［6］。

吉西他滨膀胱灌注治疗局部药物浓度高，药物直接接触膀胱黏膜，有利于增强抗癌活性，于术后应用能够作用于未彻底切除或残余肿瘤，提高根治效果，预防肿瘤复发［7-8］。sICAM-1 及sVCAM-1 在肿瘤生长及转移中发挥重要作用，恶性肿瘤患者血清sICAM-1 及sVCAM-1 水平明显升高［9］。BTA 实质为膀胱基底膜分解产物，属于典型膀胱肿瘤抗原，BTA 水平降低表明基底膜破坏减少、肿瘤分泌内源性基底膜蛋白减少。CA125 及CEA 属于临床上常用的肿瘤标志物，在多种恶性肿瘤中CA125 及CEA 表达水平升高，且CA125及CEA 水平变化与癌细胞活力间具有密切联系［10］。FGF、VEFG 属于促血管生成因子，可促进肿瘤新生血管生成，FGF、VEFG 与癌细胞活性及增殖能力间具有密切联系，在肿瘤生长、侵袭及转移中发挥了重要作用［11］。本研究结果显示，观察组治疗ORR 高于对照组，术后sICAM-1、sVCAM-1、BTA、CA125、CEA、FGF、VEFG 水平均低于对照组，复发率低于对照组；2 组毒副作用总发生率无统计学差异，提示在老年SBC 患者术后采用吉西他滨膀胱灌注治疗有利于杀灭肿瘤残留细胞，降低血清sICAM-1、sVCAM-1、FGF、VEFG 及肿瘤标志物水平，提高SBC 治疗效果，降低术后复发风险，临床应用安全可靠。

综上所述，在老年SBC 患者术后采用吉西他滨膀胱灌注治疗安全、有效，能够降低血清sICAM-1、sVCAM-1、FGF、VEFG 及肿瘤标志物水平，降低术后复发率。