我们为什么会变老？（5）

朱钦士 （美国南加州大学医学院）

（上接2021年第1 期第20 页）

13 控制寿命的信号通路给予的启示

研究结果表明，酵母和动物中存在4 条与寿命有关的信号通路。其中，胰岛素／IGF-1 信号通路和mTOR 信号通路在食物充足时增加合成反应，促使这些生物加快生长繁殖，同时，降低这些生物的抵抗力，缩短寿命，以加快这些生物的更新换代。这2 条通路相互联系，相互促进，共同完成生物对顺境的反应。

另2 条通路，即AMPK 信号通路和Sirtuin 信号通路，则感知食物不足等逆境，增加ATP 的合成和降低消耗，同时，增加这些生物抵抗逆境的能力，在保留生育能力的情况下延长寿命，使这些生物有更大的机会“拖”过逆境。这2 条通路也相互联系，相互促进，共同完成动物对逆境的反应。

这二大类信号通路不仅作用相反，还相互抑制，以免在细胞内造成混乱。例如，AMPK 能使胰岛素／IGF-1 信号通路中的FOXO 蛋白活化，抵消胰岛素和IGF-1 的作用。AMPK 也通过使mTORC1 中的Raptor 亚基磷酸化而抑制mTORC1的活性。反之，胰岛素／IGF-1 通路中的AKT-1 能使AMPK 中α 亚基中第485 位和第491 位上的丝氨酸磷酸化，阻碍为AMPK 活化所需要的第172位的苏氨酸的磷酸化，从而抑制AMPK 的活性。

动物在顺境时寿命缩短，在逆境时寿命延长，似乎与人们直觉中的“常理”相反：“条件好”时动物应该活得更长。但正如sir2基因的发现者Leonard Guarente（1952—）所说：“在资源缺乏时能延缓衰老和生殖，同时在食物重新出现时仍然能生殖的生物，就比那些不能这样做的邻居有更大的优越性”。这是逆境导致寿命延长的根本原因。顺境时“抓紧时间”生长繁殖，加快改朝换代（即缩短个体的寿命）以增加自然选择的效率；逆境时“以拖待变”，反而对物种的生存更加有利。

动物及酵母中调节寿命的信号通路的存在，不仅证明这些生物的衰老过程的确是可被基因调控的，也给人们如何保持健康提供了重要的启示。

这些信号通路的工作方式告诉人们：只要程度不太严重，逆境可延长寿命。逆境不仅指缺食，还包括缺氧、高温、低温、电离辐射、活性氧等。生物的发展从来是在逆境频繁的环境中进行的，因而早已发展出了在逆境中修复各种原因造成的损伤、维持自己的健康状态和繁殖能力的机制。这些环境中的有害因素，如果不超过生物能承受的程度，能被生物感知并激活生物的维持和修复机制，反而使生物活得更健康。这种观点和生物只能被动地承受外界（例如电离辐射）和内部（例如活性氧）有害因素造成损伤的说法相反，被称为“小冲击理论”（Hormesis）。例如，体育锻炼会增加体内活性氧的生成，还会在肌肉中造成缺氧，但是却增进人们的健康；低强度的电离辐射也对人的健康有好处。食物缺乏导致的抵抗力增强和寿命延长，只是生物这种机制工作的又一个例子。

相反，过度“完美”的环境反而会缩短寿命。在物质匮乏的年代，“饥寒交迫”是对苦日子的形容，而“丰衣足食”则是人们对好生活的向往。但是到了经济状况大幅改善、物质供应极为丰富、品尝“美食”已成为日常生活一部分的年代，营养过剩却成为激活胰岛素／IGF-1 信号通路和mTOR 信号通路，抑制MAPK 信号通路和Sirtuin 信号通路的罪魁祸首，使人们的抵抗力下降，糖尿病、心血管病、癌症等疾病的发生率增加。之所以近年来许多国家人的寿命在不断增加而不是在缩短，主要是因为卫生条件的改善、抗生素的发现和使用、免疫接种、新的药物，以及更好的诊断和治疗手段，而不是因为吃得比过去多。是人类对自身环境的这些改善部分掩盖了营养过剩所带来的负面效果，使一些人误以为只要不撑坏肚子，多吃几口没有坏处，甚至觉得丰富的营养对健康有好处。如果在大量的美食面前，能控制自己的口欲，与年龄有关的疾病还会更少，人们的寿命还会更长。

在美食面前少吃一口已属不易，要人们通过饿肚子的办法延长寿命更难办到。一种替代办法就是使用能干预这些信号通路的化合物，例如，雷帕霉素（Rapamycin，抑制mTORC1 信号通路）、白藜芦醇（Resveratrol，活化Sirtuin 信号通路）和二甲双胍（Metformin，活化AMPK 信号通路）等，它们可在不限食的情况下模拟限食的作用，增强动物的抵抗能力，延长动物的寿命。但雷帕霉素能引起腹泻、恶心、胃痛、关节痛等副作用；二甲双胍也可引起腹泻、恶心等副作用，所以，都不宜作为日常的食品补充剂。白藜芦醇在量大时也有腹泻和恶心等副作用，在每天服用1 g 的剂量时，还可能出现皮疹，而要达到动物实验中的剂量，人需要每天服用2 g 左右的白藜芦醇，相当于1 t 红酒中白藜芦醇的量。如果能开发出这些化合物的类似物，作用更强而副作用更少，也许能提供一种用药物促进健康，延长寿命的方法。

14 寿命的近程控制和远程控制

影响动物寿命基因的发现，也使人们对寿命延长的前景更加乐观：既然敲除线虫的daf-2基因或daf-23基因就可使线虫的寿命加倍，如果同样的效果发生在人身上，就相当于将人的寿命提高至150～160 岁。在FOXO、AMPK、SIRT1 等“长寿蛋白”的基因被发现后，就有人预言人类不久就可活到500 岁，甚至完全避免衰老，真正做到“长生不老”。

但如果放宽视野，不限于个别动物，而是从整个动物界的寿命分析，这些信号通路就只能“微调”动物的寿命，在一般情况下达不到使寿命加倍的效果。即这些信号通路只能围绕各种动物的“固有寿命” 进行调节，在顺境时小幅缩短动物的寿命，在逆境时小幅延长动物的寿命，但不能大幅度地、根本地改变动物的寿命。即使将线虫的寿命延长10 倍（约200 d），也不能将线虫的寿命延长到小鼠的寿命（2～3年），也无法将小鼠的寿命延长到人的寿命（80 岁左右）。

如前所述，动物的寿命是在整个生态系统的演化过程中彼此制约、共同形成的，是保持生态系统稳定，从而使动物物种能生存的“最佳寿命”。根据环境状况对寿命进行的调整也不能大幅度地偏离这个最佳值，否则就有可能导致生态系统的崩溃。如果将小鼠的寿命调到与人一样长，性成熟期也相应地推迟到14～15 岁，以这样的速度繁殖的小鼠在野外恐怕在能繁殖之前，就已被捕猎殆尽。因此，本文谈及的4 条与寿命有关的信号通路，也只能对寿命进行“微调”，即只具有“近程控制” 的能力，想利用这些通路将人的寿命延长至500 岁，甚至长生不老，是不可能的。

胰岛素／IGF-1、mTOR、MAPK 和Sirtuin 4 条信号通路在所有动物中，甚至在酵母中都存在，工作原理也高度一致，却不能解释为何不同动物的寿命可相差1 万倍。同样，衰老的过程和表现在不同动物中也高度相似，都是生理结构逐渐老化，生理功能逐渐降低，疾病发生率增加，而且引起这些变化的原因也高度相似，例如，活性氧的破坏作用、端粒的缩短、DNA 损伤的积累、分子之间的交联等，这4 条通路也不能解释为什么不同动物衰老期的长度会如此不同。

因此，除了谈及的这几条信号通路，动物一定还有控制自己特有寿命的机制，即“远程控制”的机制。人们目前研究的，包括上文谈及的4 条信息通路，其实都是近程控制的机制，而对长程控制机制的研究还很少。例如，没有人研究为什么线虫3～4 d 就可产生精子，衰老期只有2 周；而人需要13～14年才能产生精子，衰老期50年或更长。如果人们真的想活到500 岁，甚至做到长生不老，就必须了解动物的长程控制机制。

动物的性成熟期与整个寿命呈正相关，即性成熟期越晚，生长发育的时间越长，动物的寿命也越长。例如，线虫的性成熟期是大约3.5 d，寿命大约19 d；小鼠的性成熟期3～6 周，寿命2～3年；狗的性成熟期是1年左右，寿命是10～15年，人的性成熟期是12～13年，寿命大约是80 岁，即动物的寿命大约是性成熟期的5～10 倍。既然动物的有性生殖都是通过精子和卵子进行的，所涉及的生理过程高度相似，决定线虫性成熟的3.5 d 到人的12～13年的，一定是储存在DNA 中的程序，即动物的生长发育期是程序控制的，这一点几乎所有的人都认同。

但在衰老期长度的控制上，即从性成熟到死亡阶段的控制上，人们的意见就不一致了。例如，本文开始部分所提及的，许多人将衰老看作是随机损伤不断积累的结果，否认衰老过程也是由程序控制的，理由是自然选择不能使个体发展出对自己不利的特性。但单细胞生物为群体的利益自杀的机制证明自然选择对群体也起作用，衰老是部分个体为群体的生存而牺牲自己所采取的方法。不同动物衰老期的巨大差异和同种动物衰老期的高度一致说明衰老过程也是程序控制的。

既然动物衰老的机制都彼此相似，都是通过活性氧、电离辐射、组织交联、端粒缩短等因素造成的组织损伤，决定衰老期长度的方式就是对维持和修复能力的调控。如果将各种因素造成动物损伤的作用比作冲垮生命的“洪水”，减少这些损伤和修复已造成的损伤的能力就是动物控制洪水的“闸门”。“闸门”开得大，即降低维护和修复机制的效率，“洪水”就会“泛滥”，破坏因素就能更快地发挥作用，动物的寿命就短；“闸门”关得紧，大部分的损伤能被修复，“洪水”就变为“涓涓细流”，破坏因素的作用就慢，动物的寿命就长。破坏因素只是衰老过程的执行者，而不是原因。原因是根据需要决定的寿命，而这个寿命又决定“闸门”开启的程度。

这个开启“闸门”的时间看来非常早。例如，线虫对变性蛋白的应付能力和对抗热休克的能力在性成熟后（即在生命的第3 天左右）就开始下降，而且下降发生得非常快，在不到4 h 的时间内就完成了，即完成了“开闸”的过程。这时离线虫生命的终点还有15～16 d，也远早于运动缓慢等衰老症状出现之前。即线虫的寿命在生命的早期就被决定了，是早期的“放水”使衰老过程得以按需要进行。如此快速的“开闸”过程一定是由程序控制的。

“闸门” 开启程度对寿命的影响也可从不同寿命的动物体内的细胞反映出。在一项实验中，科学家观察了从8 种脊椎动物提取的皮肤成纤维细胞和淋巴细胞对过氧化氢、百草枯（paraquat，能在动物体内产生自由基）、砷化合物、氢氧化钠等物质的抵抗能力，发现这些细胞的抵抗能力与其原来所属动物的寿命呈正相关，即寿命越长的动物，细胞的抵抗力越强，即在这些细胞中“闸门”开得越小。

这种“开闸”的行动只发生于体细胞中，在生殖细胞中永不发生。即衰老过程只在体细胞中被激活，目的是让自然的破坏因素发挥作用，按照最佳寿命决定的时间表让完成生育任务的个体死亡。而生殖细胞担负着繁殖后代的使命，不容许任何损伤传递给下一代，因此，“闸门”完全不会打开。

既然动物的生长发育过程和衰老过程都是由程序长程控制的，这种程序是什么？在目前，由于研究结果有限，笔者只能作一些猜测。

控制动物基本生命活动的基因都是相同或相似的，4 条与寿命有关的信息传递链在不同动物中高度保持就是例子。既然基因相同或相似，决定动物生长发育期和衰老期长短的，可能就是通过2 个层次的控制得以实现的。

第1 个层次是DNA 序列的差异，特别是基因启动子上序列的差异。动物的各种生理功能主要是由蛋白质分子执行的，包括控制生长发育过程和控制“闸门”开启程度的蛋白质。这些蛋白质在不同动物中可能彼此相似，不同的是这些蛋白表达的时间、强度和持续时间。而控制蛋白表达时间、强度和持续时间的，就是基因的启动子（promoter）。转录因子结合在启动子上，“招募”RNA 聚合酶开始基因的转录。结合哪些转录因子及结合的强度，就决定了转录过程的时间和强度。在结合转录因子的序列上有一个碱基的差别就有可能显著影响转录因子的结合。在动物寿命形成的过程中，启动子的序列会逐渐调整，最后形成控制动物寿命长短所需的DNA 序列。

第2 个层次是基因的“外遗传修饰”（epigenetic modification，也译为“表观遗传”）。在动物细胞中，DNA 不是“裸露”的，而是结合有各种蛋白质的，特别是组蛋白（histones）。这些蛋白质使DNA 链被“包裹”到更紧密的结构中，影响转录因子结合在启动子上，也可影响基因的表达。

这些外遗传修饰可发生在DNA 分子自身上，例如，DNA 的甲基化，在字母C（胞嘧啶）上加一个甲基。这个甲基就像给字母C 带上一顶“帽子”，使转录因子不“认识”原来的结合序列而不能与DNA 结合，从而影响基因表达。外遗传修饰也可发生在组蛋白上，例如，组蛋白的乙酰化。在组蛋白中赖氨酸残基上加上乙酰基会掩盖赖氨酸侧链的正电荷，使组蛋白与DNA 的结合力更弱，转录因子得以与DNA 结合，基因更容易表达；而除去乙酰基会增加组蛋白的正电荷，DNA 被“包裹”得更紧密，也使转录因子不能与DNA 结合，从而影响基因表达。这些修饰不改变DNA 分子中核苷酸的序列，却影响基因表达的程度和时间，由此决定动物寿命的“钟表”走动的快慢，也决定“闸门”开启的大小，最终影响动物的寿命。

表观遗传修饰的过程也是由DNA 的序列控制的，是DNA 的序列决定了负责这些修饰的蛋白的表达状况。因此，不同动物DNA 序列的差别，特别是启动子部分DNA 序列的差别，是长程控制动物寿命的机制。动物寿命的差异，归根到底还是由于它们之间DNA 序列的差异。

长程控制可能是由少数基因“主控”的，主控基因本身的表达状况在不同动物中不同，但是下层基因的工作方式在不同动物之间彼此相似，这就像不同乐队的构成和演奏方式都差不多，是指挥决定了音乐节奏的快慢。如果是这样，只需改变主控基因的工作方式即可大幅度地改变动物的寿命。另一种可能性是并没有什么主控基因，而是调控链的每一层都有一些差别，逐层积累也可导致寿命的巨大差异。如果是这样，要大幅改变动物的寿命，就需要改变每一层基因的工作方式。在2 种情况下，都需要改变DNA 的序列，只是在有主控基因的情况下，需要改变DNA 序列的基因数要少得多。

随着科学技术的进步，也许有一天能通过DNA 序列的改变大幅调节人类的寿命。问题是，人们是否需要这样做？

15 人们能活500年？需要活500年？

人类已脱离了动物的生存环境，创造了自己的生存环境，所承受的演化压力也与祖先不同。现在人类的寿命已明显高于其他灵长类动物，也许就是人类演化，特别是智力的发展带来的自身生活条件变化的结果。

特别是到了现代，人类创造的物质条件更是其他动物无法比拟的。多数人已生活在自己创造的环境（例如大城市）中，与祖先曾经生活过的环境有极大的差异。在这种情况下，人类摆脱过去在自然界中演化的压力，根据需要调节自己的寿命，在理论上已有可能。

但人类仍然生活在地球上，仍然受到地球资源的限制。城市也不能独立存在，城市外广大的地区仍然为大自然。在这样的情况下，什么是人类新的最佳寿命？

是一些人希望的500 岁？如果是那样，人类就需要将生育年龄延后至250 岁左右。如果人类仍然在20 岁时就开始生殖，生下来的人又都活500岁，就会不可避免地造成人口数量的不断增长，最后超出地球能供给的极限。想象一下在几百年中每天都看见同样的面孔，在250 岁之前都不能恋爱结婚的日子，真是人们想要的？

至少在目前，通过改变DNA 的序列而大幅度改变人的寿命还是一个可望而不可及的目标。这样做相当于是在DNA 的水平上对人类的寿命重新进行“编程”，风险极大。更为现实的是，利用人类已掌握的对动物，包括人类的寿命进行微调的信息传递链的知识，在不影响生理功能的条件下，增强AMPK 和Sirtuin 信号通路的活性，下调胰岛素／IGF-1 和mTOR 信号通路的活性，增强身体对逆境的抵抗能力，降低各种老年病的发病率。病痛不断、行动不便的寿命不是理想的寿命，延长能在健康状况下生活的寿命，将因病痛而死变为“寿终正寝”，对人们而言也许更重要。

（全文终）