输卵管积液对体外受精-胚胎移植结局的影响及处理策略

李华，杨一华，王丽燕，贲银，杭馥

(广西医科大学第一附属医院，南宁 530000)

输卵管因素引起的不孕约占不孕病例的25%，而输卵管疾病最严重的表现是输卵管积液，是由于输卵管远端堵塞导致输卵管壁扩张、管腔液体聚积的病理改变，占输卵管疾病的10%～30%[1]。Meta分析发现，与无输卵管积液的患者相比，输卵管积液患者IVF-ET后的临床妊娠率下降了50%，自然流产率增加2倍[2]。即使单侧输卵管积液，IVF-ET妊娠率也有所下降。输卵管积液的病因包括盆腔炎、异位妊娠、子宫内膜异位症、激素的变化、既往盆腔手术史、腹膜炎病史和结核病史等。虽然临床上有多种治疗输卵管积液的方法，但不同治疗方法各有利弊，且每例患者的病变程度及生育需求都不尽相同，因此输卵管积液的处理变得相对复杂。本文就输卵管积液对IVF-ET结局的影响及相关治疗研究进展进行综述，旨在为临床治疗提供依据。

一、输卵管积液影响IVF-ET结局的可能机制

1.降低子宫内膜容受性：输卵管积液患者子宫内膜下血管生成和血流指数明显降低，导致子宫内膜容受性受损[3]。积液中含有大量的炎性介质及毒性物质，可以对子宫内膜产生直接损伤；也可能诱发慢性子宫内膜炎(CE)，影响子宫内膜容受性[4]，降低胚胎着床率及妊娠率。

子宫内膜上存在着一系列分子标志物，它们在时间和空间上的特异性表达与子宫内膜容受性的建立关系密切。这些分子标志物主要有：(1)细胞因子：是调节子宫内膜细胞功能的信号分子，可通过调控粘附和抗粘附蛋白的表达来提高子宫内膜容受性。细胞因子主要包括白血病抑制因子(LIF)，白细胞介素-1(IL-1)和白细胞介素-6(IL-6)等。LIF是一种分泌型糖蛋白，属于IL-6家族成员，是一种多功能细胞因子。研究发现，输卵管积液的不孕妇女其种植窗期的子宫内膜LIF 的表达远低于正常生育妇女，并且切除积液的输卵管后LIF表达增强[5]；(2)转录因子：主要是同源框基因家族(HOX)，包括HOXA10、HOXA11等。HOXA10在分泌中晚期高表达，提示其与胚胎着床有关。Taylor等[6]认为黄体中期子宫内膜HOXA10表达下降可能是输卵管积液患者植入率低的原因之一；(3)细胞粘附分子：介导细胞间粘附作用，主要是整合素(integrin)家族，包括α1β1、α4β1和αvβ3，其中αvβ3高表达于子宫内膜种植窗，被认为是内膜的容受性标志之一[7]。Lessey等[8]发现，αvβ3在输卵管积液患者种植窗内膜的表达降低，切除输卵管后恢复正常。

2.机械性冲刷作用及宫腔压力的改变：Lee等[9]研究表明，输卵管积液在输卵管膨胀所产生的压力作用下流入宫腔，不仅阻碍胚胎与子宫内膜的相互接触，而且将未植入的胚胎从植入部位冲走，不利于胚胎的正常植入。渗出液中的炎性介质可刺激输卵管肌层收缩使积液通过子宫输卵管开口进入宫腔，直接干扰胚胎与子宫内膜的接触；同时输卵管积液导致输卵管与子宫交界处压力升高，液体持续流入宫腔，形成宫腔积液，增加宫腔内压力。所有这些都可以抵抗正常子宫收缩波的产生，并可能诱发收缩波从子宫底部发出，将胚胎输送到非特异性植入部位，导致着床率降低，这也可能是异位妊娠率高的原因之一。

3.胚胎毒性：输卵管积液中含有组织碎片、淋巴细胞、微生物以及细胞毒性分子，其中热休克蛋白60、炎性细胞因子如肿瘤坏死因子α(TNF-α)以及γ干扰素(IFN-γ)均对胚胎有直接的毒性作用。当这些物质与胚胎接触时，可能会抑制胚胎的正常发育，甚至导致胚胎死亡[10]。Ajonuma等[11]研究发现输卵管积液上皮细胞可能产生对精子和早期胚胎发育有毒害作用的液体环境。

4.影响卵巢功能：卵巢血流对卵泡的募集和成熟有着关键作用。卵泡发生是一个复杂的过程，受到许多旁分泌因子和内分泌因子的调控，最终在促性腺激素的作用下引导发育中的卵母细胞成熟，从而达到最大的生育潜能[12]。积液的输卵管体积增大，压迫卵巢血管，影响了卵巢血供，降低卵巢对促性腺激素反应的敏感性，卵泡发育变迟缓，导致获卵数减少；同时，输卵管积液中的有毒成分影响卵巢分泌血管内皮生长因子(VEGF)，导致卵巢内血管生成减少，影响了优势卵泡的募集和促性腺激素的传递。

二、IVF-ET前输卵管积液的治疗方法选择

(一)保守治疗

大多数积液的输卵管长期存在慢性炎症，有色积液中的衣原体检出率增加，可达60%。同时，输卵管积液可伴有慢性子宫内膜炎。研究表明，慢性子宫内膜炎可导致复发性着床失败而抗生素治疗可以改善子宫内膜容受性[13]。因此，抗生素抗感染可作为一种比较简单的处理方法。一般采用广谱有效的抗生素治疗，同时针对病原微生物进行治疗[14]。在一项回溯性研究中，Hurst等[15]比较了使用多西环素治疗输卵管积液患者与未用抗生素治疗的输卵管性不孕症患者IVF-ET后的植入率、妊娠率及活产率，得出结论是输卵管积液经多西环素治疗后可改善IVF-ET结局。抗生素治疗可以控制炎症相关性输卵管积液的持续发展，但很难消除积液，炎症容易反复，是否能有效降低尚存在的输卵管积液的负面影响仍需进一步研究。

(二)手术治疗

输卵管积液以手术治疗为主，但目前对于IVF-ET前输卵管积液的预处理方式尚无统一标准，需根据盆腔粘连程度、积液直径、黏膜受损情况、与宫腔是否交通、卵巢功能、不孕年限等因素综合决定。根据输卵管性不孕诊治的中国专家共识[16]，目前认为输卵管积液的手术处理原则如下：(1)IVF-ET前输卵管积液的预处理首选输卵管切除术和近端阻断术；(2)特殊病例可选择输卵管栓塞术治疗；(3)若输卵管积液无复发，输卵管积液穿刺抽吸也能提高胚胎移植后的妊娠率；(4)输卵管腔内注入硬化剂也是输卵管积液的一种治疗手段。

1.输卵管切除术：输卵管切除术是治疗输卵管积液最常用的方法[17]。在IVF-ET前，接受输卵管切除术的患者其术后IVF-ET的临床妊娠率和继续妊娠率均显著升高，无论是单侧或双侧输卵积液，切除患侧输卵管都是有效办法。但切除输卵管容易破坏卵巢血管，影响卵巢血液供应从而导致卵巢储备功能受损[18]。因此，输卵管切除术要严格把握指征，切除前应在腹腔镜下充分评估积液大小及输卵管受损情况。管腔扩张大于3 cm、黏膜稀疏或消失、管壁纤维化并增厚、与周围组织广泛粘连等均提示保留预后差，建议切除[19]。术中应紧贴输卵管肌层边缘进行，保留输卵管浆膜层，最大限度减少损伤卵巢供应血管以免影响卵巢功能；输卵管应尽可能切至子宫角，以避免输卵管残端妊娠的发生[20]。当输卵管伞部与卵巢致密粘连或分离困难时，为防止卵巢血管损伤，术中可保留少许输卵管伞部组织。分离盆腔粘连不宜过分追求器官解剖复位以免损伤盆腔脏器。如果手术非常困难，可以选择近端输卵管结扎术或栓塞术。

2.腹腔镜下输卵管造口术：目前推荐采用新型输卵管造口术，即在原输卵管开口处或输卵管远端较薄的无血管区做花瓣样切口，将瓣膜外翻缝合，保持黏膜暴露于腹腔。目的在于有效排空或减少输卵管积液，恢复输卵管功能。于晓明等[21]认为，腹腔镜下新型输卵管积液造口术与传统输卵管造口术相比，术后伞部损伤小、复发率较低、手术也不会对输卵管造成明显损伤，不影响患者的卵巢功能。国内外报道关于输卵管积液术后复发率存在较大差异，为6.5%～63.6%不等[22]，可能和术后合并症及手术方式差异有关。因管腔与宫腔相通，腹腔镜下输卵管造口术后有自然妊娠可能，但异位妊娠发生率很高，不作为首选方案。

3.腹腔镜下输卵管结扎术加造口术：输卵管结扎术是IVF-ET前常用的预处理方法，即切断或缝扎输卵管峡部，阻止积液回流到宫腔，对卵巢血液供应影响很小。IVF-ET前输卵管结扎术的适应证有：(1)病变程度轻，积液直径小于3 cm，结扎并造口可减少积液复发；(2)盆腔粘连严重，无法切除；(3)病变严重，丧失生理功能，但对切除输卵管有顾虑[23]。腹腔镜下输卵管结扎术与切除术治疗输卵管积液对IVF-ET后妊娠结局的改善效果相同[24]。然而，输卵管积液不仅影响IVF-ET妊娠结局，持续存在的输卵管积液也是盆腔炎的潜在病灶，异位妊娠发生率也会显著增加。此外，IVF-ET促排卵过程中应用促性腺激素，可能会加重输卵管积液，膨大的输卵管给取卵带来了困难，卵子也容易受积液污染。因此，推荐输卵管近端结扎术和远端造口术同时进行。

4.超声引导下输卵管积液穿刺抽吸术：在一些回顾性研究中，输卵管积液穿刺抽吸术也被认为能提高胚胎移植后的妊娠率。Hammadieh等[25]认为通过穿刺抽吸输卵管积液，输卵管腔内液体压力减轻，在一定程度上减少了积液往宫腔逆流，改善了子宫内膜容受性。因此，对于有手术顾虑、胚胎数量又足够的患者，可选择B超声引导下输卵管积液穿刺抽吸术。其疗效迅速且不影响卵巢功能，但术后积液可能复发较快，需多次穿刺，容易引起术后盆腔粘连，异位妊娠风险也增高。Fouda等[26]在两项随机对照试验中发现，穿刺抽吸术后2周内积水复发率为20%～30%，复发组妊娠率明显低于未复发组。输卵管积液穿刺抽吸术仅能短时间改善症状，由于输卵管病变的组织未得到治疗，输卵管壁炎性介质持续渗出可导致输卵管积液复发影响治疗效果。

5.超声引导下输卵管积液抽吸术加硬化术：阴道超声引导下穿刺抽吸输卵管积液的基础上用庆大霉素注射液(80 mg)反复冲洗输卵管腔，并向管腔内注入98%乙醇硬化治疗5～10 min后抽出[27]。硬化治疗14 d后，经阴道超声检查若未见明显积液或残留积液量较治疗前减少10%以下为治疗有效。乙醇对细胞有很强的脱水作用，可导致输卵管黏膜细胞萎缩、坏死和功能丧失[28]，而且能引起无菌性炎症反应使管腔内纤维组织增生，最终管腔粘连闭合，有效避免了积液复发和异位妊娠的发生，而对卵巢功能无影响。Zhang等[29]对IVF-ET前33例输卵管积液不孕症患者进行超声硬化治疗，与19例未治疗的输卵管积液患者以及47例单纯性输卵管阻塞患者的结果进行对比，发现超声硬化治疗组及单纯性输卵管阻塞组的胚胎植入率和临床妊娠率均明显高于未治疗的输卵管积液组。硬化剂主要副反应是下腹部胀痛，但发生率不高。

6.宫腔镜下输卵管介入栓塞治疗：输卵管介入性栓塞治疗是在宫腔镜直视下于输卵管近端置入微栓子，对输卵管进行人为堵塞，阻断了积液逆流进入宫腔[30]。治疗机制是：(1)机械屏障作用阻断积液逆流；(2)无菌性炎症作用使输卵管黏膜纤维增生，对输卵管近端进一步封堵。同时微栓子上附有的微绒毛可以增加组织相容性，达到稳定栓塞的效果。2002年在美国开始用于临床的Essure节育器曾红极一时，但出于安全考虑，最近已在全球范围内停止使用[31]。目前我国使用的弹簧线圈是一种由铂合金制成的微螺旋线圈，被称为“Tornado”。杨艳等[32]研究报道，宫腔镜直视下双侧输卵管弹簧线圈栓塞术的成功率为81%～98%；术后3个月有3.5%的患者出现不完全梗阻，术后6个月管腔完全闭塞。因该手术操作难度大，有弹簧圈异位可能，因此能否成为输卵管积液治疗的合适替代方法仍有争议。但对于腹腔镜下输卵管切除术操作困难或者手术风险高的患者可考虑作为一种替代疗法。

三、小结

输卵管积液可通过多种机制对IVF-ET结局产生负面影响，因此需积极处理[33]。IVF-ET前输卵管积液的处理，一方面可增加子宫内膜容受性因子的表达，提高子宫内膜容受性，另一方面可以避免积液对胚胎的机械性冲刷及毒性作用。无论采用何种治疗方式，都可以增加患者妊娠的机会。虽然目前对于IVF-ET前输卵管积液的处理方式尚存在争议，但对于RIF合并输卵管积液患者首先考虑行输卵管切除术[34]，切除困难时可行输卵管近端结扎术加远端造口术。治疗时还需结合术者手术技巧、患者整体病情及意愿慎重选择。