米非司酮毒理学和安全性研究

裴开颜，林静，刘爽，涂鹏程，3

(1.国家卫生健康委科学技术研究所，北京 100081；2.国家卫生健康委能力建设和继续教育中心，北京 100089；3.北京协和医学院研究生院，北京 100730)

米非司酮是一种具有抗孕激素和抗皮质激素活性的口服合成类固醇，目前有关米非司酮疾病治疗的研究越来越多且涉及较多病种，如库欣综合征[1-2]、子宫内膜异位症[3-4]、子宫肌瘤[5-6]、乳腺癌[7-9]、卵巢癌[10]、子宫内膜癌[11]以及精神病性抑郁[12]等，有些研究尚停留在体外实验研究阶段。米非司酮已在一些国家被批准用于多种适应证，妇产科领域最常见的如终止早中期妊娠、手术前宫颈扩张、紧急避孕等，该药物的分子特性使之可能有若干适应证，故了解米非司酮的安全性至关重要。本文将从动物实验和人体研究角度出发，对米非司酮的毒理学研究内容及其安全性进行综述。

一、动物毒理学实验

米非司酮在20世纪80年代即受到关注，本文综述具有代表性的几项研究。在20世纪80年代中期研究人员实施了一个综合性毒理学研究项目，证明了该化合物的安全性，研究结果提示米非司酮可以用于人类。由于该项目中的研究旨在开发该化合物单剂量的适应证，因此对动物的毒理学研究，其暴露时间均不超过6个月。该化合物在几个物种高达1 000 mg/kg的急性给药实验中未见致突变性和毒性作用。在对啮齿动物进行的30 d和26周的亚急性毒性研究中，每日剂量分别高达200 mg/kg或125 mg/kg，均未见毒性。但是其抗孕激素和抗糖皮质激素的作用会导致一些相应的变化，例如抗孕激素作用会导致猴子频现动情周期，子宫重量减轻且乳腺发育迟缓，以及闭经和血清孕酮水平降低；而抗糖皮质激素的作用则表现为15 mg/kg或20 mg/kg的剂量会导致血清皮质醇和促肾上腺皮质激素(ACTH)水平升高。此外，随着大鼠和猴子的肾脏和肾上腺重量增加，血清ACTH和皮质醇水平增加。在雄性大鼠中还观察到抗雄激素作用，前列腺和精囊重量降低。总之，即便米非司酮具有抗糖皮质激素、抗孕激素和抗雄激素活性，但大鼠和猴子1个月和6个月给药没有观察到毒性作用[13]。

已证实该化合物给予小鼠0.5 mg/kg、大鼠1 mg/kg和家兔2 mg/kg可诱导胎仔流产，低于这些剂量不会导致动物胎仔流产的发生；使用流产剂量对啮齿动物进行胚胎毒性研究，存活下来的大鼠和小鼠胎仔没有异常[13]。在家兔中，观察到的异常表现是独立存在、而非剂量依赖性的，因此考虑不与药物直接相关。在另一项研究中，给予孕母兔低剂量米非司酮(0.08～0.33 mg/kg/d)治疗，观察到罕见的脑神经元畸形[14]。研究人员推测此异常可能归因于在颅骨形成之前或形成过程中米非司酮抗孕酮活性所致子宫收缩效应，而不一定是产品对胚胎的直接影响。事实上，补充孕酮(100 mg/kg)可完全抑制米非司酮的流产作用，在这种情况下就再未观察到畸形出现，在近年的临床病例报告中也有一致性的观察结果[15]。

在一项新生大鼠暴露研究中，大鼠出生后的第1天皮下注射剂量高达100 mg/kg的米非司酮，经过观察发现对雄性和雌性大鼠未来的生殖功能没有不利影响[16]。类似的结论也由Fabbrocini等[17]的研究团队获得。在暴露于米非司酮的雌性新生大鼠中，可观察到其青春期的开始时间稍早[16]。

与前述研究结果不同的是，2016年Xiao等[18]在小鼠和大鼠中进行米非司酮单剂量急性毒理学实验和30 d亚急性毒理学实验(200 mg/kg/d)研究时首次发现，口服米非司酮对于雄性的毒性高于雌性，3 000 mg/kg的剂量分别导致30%的雌性和40%的雄性小鼠死亡，并发现如果使用最高剂量(200 mg/kg/d)超过30 d，可以导致可逆性的肝脏毒性，表现为肝酶活性增加和肝脏重量的改变。提示临床长期用药(而非药物流产等一次性大剂量用药)时需关注其是否会带来肝脏损害。

二、人体安全性研究

(一)男性志愿者重复给药研究

最初对健康志愿者的米非司酮高剂量安全性研究是在男性中进行的。Laue等[19]对11名健康男性进行了研究，连续8 d给予米非司酮10 mg/kg/d或安慰剂治疗，在给药后第9天出现8例弥漫性皮疹[20]。在其他涉及低剂量米非司酮每日给药的研究中未观察到这种皮疹的高发生率。

(二)长期使用的研究

米非司酮用于子宫内膜异位症、子宫肌瘤、脑膜瘤、库欣综合征等治疗的研究提供了关于米非司酮重复给药后的安全性信息，在这些研究中，米非司酮的使用剂量从每天10到200 mg不等，持续数月。还有关于米非司酮每周1次给药用于避孕的临床试验，每周给予25或50 mg米非司酮，总计6个给药周期。

在对子宫内膜异位症患者进行的一项临床研究中，每天接受10 mg剂量的米非司酮治疗，持续6个月，少数患者出现转氨酶轻度升高；在未停药并使用保肝药物的情况下，肝脏功能恢复正常[3]。类似的结果在Li等[4]的研究中也得到证实。米非司酮也可用于子宫肌瘤患者，在一项为期3个月的研究中，患者每天使用剂量为25和10 mg的米非司酮治疗后，子宫内膜增生显著，但停药后即恢复。研究结果提示米非司酮耐受性好，无严重不良反应；仅生化检查结果提示存在甲状腺功能亢进；其他副作用轻微，如潮热(且与剂量无关)、肝转氨酶增加等；且这些改变在停药后均很快得到恢复[21]。Heikinheimo等[22]的一项研究中，给予保守治疗的脑膜瘤患者每天服用200 mg米非司酮，共20～40个月，旨在观察长期使用米非司酮对于激素水平的影响。结果发现，患者的平均皮质醇水平从(13.12±1.69)μg/dl升高到(26.48±3.83)μg/dl，平均甲状腺刺激素(TSH)水平从(1.93±0.40)mU/ml升高到(4.37±0.72)mU/ml。总甲状腺素(T4)水平在2至3个月下降[从(5.77±0.43)μg/dl到(4.47±0.44)μg/dl]，然后恢复正常。相比之下，TSH水平仍然持续升高，这代表了生化水平的甲状腺功能减退。但只要T4水平保持正常，就不需要使用甲状腺素治疗。即便如此，该研究结果仍然提示在临床中长期大剂量服用米非司酮时，需要对患者的甲状腺功能进行监测。Beck等[23]的研究表明，长期服用米非司酮治疗库欣综合征会导致下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴激活，并使ACTH和皮质醇水平升高，由于HPA负反馈中断，从而升高的皮质醇(和皮质酮)浓度可以促进低钾血症、高血压和水肿的发生，这一点也应引起临床关注。

在应用米非司酮进行每周1次常规避孕效果观察的临床试验中，每周给予米非司酮25 mg或50 mg，发现两种剂量的避孕效果大致相同，但50 mg组对月经模式的影响较大，服用3个周期后，点滴出血和闭经的发生率显著增加[24]；25 mg组停药后3个月绝大部分患者的月经模式可恢复正常。研究人员未对50 mg组进行停药后观察。两种剂量给药均有轻微副反应，包括恶心、呕吐等胃肠道反应，乏力、乳房胀痛等[24]。米非司酮用于避孕的有效剂量平均每天小于10 mg，远低于治疗脑膜瘤和库欣综合征的剂量，因此长期使用米非司酮作为口服避孕药导致甲状腺功能变化等的可能性很小，但使用半年以上的安全性仍需要通过更多的研究证实。

此外，还有一些副反应的报道，如盆腔痛、腿部痉挛、头痛等[25]，均非严重不良反应。

(三)非长期使用的研究

1.终止妊娠：米非司酮用于早期妊娠药物流产的相关研究已持续大约30年。较早期的一项大规模的研究提供了很多关于不良事件的信息[26]，该研究纳入16 173例可评估安全性的受试者，给予600 mg米非司酮后，吉美前列素1 mg阴道给药或0.125～6.0 mg噻普酮肌内注射用药。8.5%的受试者报告了副作用，其中大部分属于轻度：乏力(1.2%)、疲劳(1.1%)、头痛(1%)、皮疹(0.2%)；感染性并发症很少见：阴道排液(0.2%)、单纯发热(0.3%)、子宫内膜炎(0.2%)、输卵管炎(0.03%)。研究结果提示，特有的副作用与米非司酮联合使用的前列腺素有关，与抗孕激素药物无关。有4例肌内注射噻普酮后1 h内出现严重心血管事件的报道，其中1例38岁女性吸烟者注射0.5 mg噻普酮后发生急性心肌梗死，3例出现明显低血压，需要输注高分子液体治疗。目前噻普酮肌内注射已不再用于药物流产。但对35岁以上的女性吸烟者联合使用米非司酮和前列腺素时，这些不良事件仍需特别对用药者进行强调。

Henshaw等[27]的研究提供了米非司酮600 mg和吉美前列素1 mg联合使用与负压吸引术用于终止妊娠的比较数据。在对363名女性的研究中，药物流产和负压吸引术在总体疗效和安全性上无明显差异。药物流产组有1名妇女(0.6%)出血超过500 ml，但不需要输血或刮宫；手术组有2名妇女(1%)发生盆腔感染，需要静脉注射抗生素。

在几个批准药物流产作为米非司酮主要适应证的国家中，所报告的副作用都是轻微的。已发表的大型研究结论认为米非司酮的耐受性良好。然而在该适应证中，前列腺素也是处方药，观察到的副作用可能与前列腺素本身或两种药物的联合使用有关。Shrestha等[28]在研究中，给孕9周、寻求人工流产的妇女口服200 mg米非司酮，36～48 h后给予800 μg米索前列醇舌下含服。观察到腹部痉挛是最常见的副反应，其次是恶心和(或)呕吐；但是所有的副反应均发生在服用米索前列醇之后，而在服用米非司酮后和使用米索前列醇前没有患者报告感到不适。故此研究可以作为前述关于前列腺素不良反应推测的佐证之一。

妊娠中期引产占全世界所有人工流产的10%～15%，三分之二的严重流产并发症由此引发。妊娠中期因医学原因终止妊娠，可以采用扩张宫颈和钳刮等手术方法，也可以使用前列腺素药物流产。手术会使患者面临宫颈损伤和子宫穿孔的风险，随着妊娠时间的延长，风险会增加。但前列腺素诱导的人工流产过程持续时间较长，比早期妊娠时更痛苦，而米非司酮的使用极大地改善了这一过程。已经证实米非司酮可以缩短前列腺素(36～48 h后给药)诱发宫缩与胎儿排出之间的时间，因此，前列腺素的用量和住院时间都显著减少[29]。但是，联合用药相关的并发症可能会发生，必须进行密切监测，特别是对于既往有剖宫产的产妇，可能存在子宫破裂的潜在风险。此外，Nissi等[30]对妊娠12～24周的妇女给予200 mg米非司酮口服，24～48 h后阴道给药800 μg米索前列醇，3 h后，继续阴道给予米索前列醇400 μg。如果阴道出血，则每3 h口服米索前列醇，每天最多5次。如未排出妊娠产物，则第2天重复第1天的用药方案。研究人员认为米索前列醇阴道给药可以减少副作用的发生。虽然本研究中没有发现胃肠道等副作用，但是有6%的患者罹患感染，且与胎次和孕周无关，考虑与宫口开放时间较长，细菌上行性感染有关。

2.继续妊娠：在几个欧洲国家使用米非司酮10多年后，记录了一些妇女在单独或与前列腺素联合使用米非司酮时正常怀孕和生育子女的案例报告，这些妇女没有流产，而是选择继续妊娠。单独使用米非司酮后仅有1例异常报告，相关学者将其描述为美人鱼综合征[31]，且考虑可能与药物摄入无关，因为所观察到的畸形发生在怀孕的早期阶段，大约是胚胎发育的第4周，而给药是在怀孕的第5周。另有7例畸形的报告，均发生在闭经7～9周的妊娠期，并且是在使用了吉美前列素之后。鉴于在欧洲登记已知的正常人群中出生缺陷的发生率每年约2.5%，因此无法确定所报道的异常事件是否为巧合。虽然米非司酮不是致畸剂，但当与前列腺素联合使用时，其对子宫收缩力的影响，可能会诱发子宫收缩而导致一些肉眼可见的缺陷。在除药物流产以外的其他适应证中，该药物的使用剂量要低得多，而且不是在胚胎发育期间使用，因此不会存在这种风险[32]。另有两篇关于寻求米非司酮终止早期妊娠的妇女因改变初衷，想要继续妊娠而在服用了米非司酮后使用孕激素逆转药物流产作用的研究，其中1篇为病例报告，观察到在成功逆转的病例中未见出生缺陷[15]；另一篇报道在257例逆转成功继续妊娠的病例中，有7例出生缺陷，占2.7%，考虑与同一正常人群的出生缺陷发生率(3%)相近[33]，提示米非司酮可能并不会增加出生缺陷的风险，但仍需更大规模的研究加以证实。

3.促宫颈成熟：有几项研究比较了米非司酮与安慰剂在手术吸宫中的宫颈扩张和宫颈软化效果。这些安慰剂对照研究更能反映出米非司酮本身相关的副作用情况，因为该适应证的抗孕激素药物与前列腺素没有联用，与安慰剂组可以进行比较。然而这些妇女都是孕妇，怀孕本身也会导致一些副反应。在闭经8～13周妇女中进行的试验结果表明，米非司酮组有25.5%、安慰剂组有18%的受试者报道有恶心和呕吐；米非司酮组有24.7%的妇女发生腹痛，通常为轻度或中度，而安慰剂组为13.9%。当用于诱导宫颈成熟时，米非司酮不会增加大出血的风险，并且发生率低于用于早期妊娠流产时所观察到的结果[32]。

近年也有一些评价宫腔镜手术前使用米非司酮促进宫颈成熟的研究，均未有不良反应的报告。但是2020年Zhang等[34]首次进行了米非司酮致急性泛发性发疹性脓疱病的个例报道。患者在宫腔镜检查前服用100 mg米非司酮用于促进宫颈成熟，6 h后突然高热，并出现广泛的红斑和脓疱，主要位于屈侧面部位。同时实验室检查结果显示，白细胞数量增加(21.4×109/L，中性粒细胞92%)，C反应蛋白为94 mg/L(正常值<5 mg/L)，降钙素原为0.26 ng/ml，肝肾功能检查结果正常。患者接受静脉注射地塞米松10 mg/d治疗3 d后，发热减轻，脓疱和红斑开始消退，随后出现相同分布的脱屑；7 d后，改为口服地塞米松；10 d后，皮疹完全消退，且无复发。

4.紧急避孕：在紧急避孕方面，600 mg米非司酮取得了与大剂量雌激素和孕激素相当的效果，且其安全性令人满意，米非司酮组的恶心、呕吐或乳房触痛较少。在世界卫生组织的一项研究中，即使是较低剂量的10 mg，也显示出与左炔诺孕酮相似的避孕疗效；但是，有13%的病例下一次月经周期的开始时间会延迟，因此使用这种方法的妇女可能会因治疗结果和妊娠状况不明确而感到焦虑[35]。

综上动物实验和临床观察研究，目前在批准的适应证范围内使用米非司酮是比较安全的。但由于其分子特征，未来对米非司酮其他适应证的开发过程中，仍需要关注其毒性和使用过程中的安全性。