抗TNF-α制剂降阶梯治疗克罗恩病的疗效与安全性的Meta分析

李青霞,刘立新,2,郭晓红,2*

(1山西医科大学第一医院消化科,太原 030001;2山西医科大学第一医院科研实验中心;*通讯作者,E-mail:13703519670@163.com)

克罗恩病(Crohn’s disease,CD)是一种病因不明的慢性、致残性和进展性的炎症性肠病(inflammatory bowel disease,IBD),大多数患者可能会出现肠道狭窄、瘘管、脓肿等并发症,约半数患者在确诊后10年内需要手术治疗[1-3]。我国CD的发病率逐年上升,目前约0.4/10万人年[4]。CD传统的治疗方法是根据病情的严重程度逐步使用氨基水杨酸类、糖皮质激素、免疫抑制剂,无效时再给予生物制剂,即升阶梯疗法。虽然此方案成本较低,对部分CD患者有较好的治疗效果,但也可能耽搁一些病人的最佳治疗时机,导致不可逆性组织损伤。近年有研究[5]发现,CD确诊后,部分患者及早使用生物制剂或生物制剂联合免疫抑制剂的降阶梯疗法可显著提高临床缓解率、改善患者的预后等,且未增加不良反应。生物制剂中以抗TNF-α药物最为常用。目前有关抗TNF-α制剂降阶梯治疗CD的疗效和安全性研究多为小样本数据,且研究结果不一致,故本研究通过Meta分析方法评价早期使用抗TNF-α制剂降阶梯治疗CD的疗效和安全性,以期对临床有效治疗CD提供依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索

检索PubMed、Cochrane Library、Embase、中国知网、万方和维普数据库建库至2019年12月的相关文献。中文检索式为:(克罗恩病OR炎症性肠病)AND(抗TNF-α制剂OR英夫利西单抗OR阿达木单克隆抗体OR塞妥珠单克隆抗体OR戈利木单克隆抗体)AND(降阶梯OR早期治疗);英文检索式为:(Crohn’s disease OR inflammatory bowel disease)AND(anti-TNF-α agents OR infliximab OR adalimu-mab OR certolizumab pegol OR golimumab)AND(top-down OR early therapy)。

1.2 纳入和排除标准

纳入标准:①RCT或队列研究;②根据临床、血清化验、影像、内镜和病理活检等依据诊断为CD;③试验组早期使用抗TNF-α制剂或抗TNF-α制剂联合免疫制剂降阶梯治疗CD,对照组使用升阶梯疗法治疗CD;⑤结局指标:临床缓解[CD疾病活动指数(CDAI)<150分或PCDAI<10分]、黏膜愈合(内镜下溃疡消失)、深度缓解(临床缓解+黏膜愈合)、复发(PCDAI>10分)、手术率和不良事件发生率。排除标准:①无法获取全文;②资料重复者;③综述、会议记录等;④未明确定义观察指标。

1.3 文献资料提取和质量评价

由2名调查者独自获取纳入文献的基本信息(包括作者姓名、发表年份、实验组与对照组样本量、治疗药物、随访时间),使用统一的资料提取表并交换核查,结果不同时允许第三方介入以协商决定。RCT文献质量评价采用Jadad评分量表[6],评价指标有:①随机(0-2分);②盲法(0-2分);③退出和失访(0-2分);≥3分为高质量文献。队列研究文献质量评价采用纽卡斯尔-渥太华量表[7](the Newcastle-Ottawa Scale,NOS),评价指标包括:①研究人群选择(0-4分);②组间可比性(0-2分);③结果测量(0-3分);≥4分为中高质量文献。

1.4 统计学分析

使用RevMan 5.3软件进行Meta分析。计数资料以RR及其95%CI表示。异质性分析采用I2检验和χ2检验,I2<50%且P>0.10表示异质性小,使用固定效应模型分析;反之,则采用随机效应模型。当存在较大异质性时,可进行敏感性分析、亚组分析、逐篇排除等方法查找异质性来源。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果

共检索出2 318篇文献,通过阅读标题和摘要后排除重复、文献综述、无法获取全文的2 289篇;再通过阅读全文排除18篇,最后纳入11篇文献[8-18](其中英文9篇,中文2篇)。

2.2 文献的基本信息和质量评价

纳入研究的11篇文献中,RCT1篇,为高质量文献;队列研究10篇,均为中高质量文献。共包括3 223例CD患者,其中降阶梯治疗组1 594例,对照组1 629例。各研究的基本特征见表1。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 临床缓解率 共纳入7篇[8-14]关于临床缓解情况的研究,各研究间异质性小(I2=0%,P=0.45),采用固定效应模型。结果提示降阶梯组治疗CD的临床缓解率优于对照组(77.7%vs53.9%;RR=1.40,95%CI 1.22-1.62,P<0.000 01,见图1)。

2.3.2 黏膜愈合率 有3篇[8-9,14]关于黏膜愈合情况的文献,各研究间无明显异质性(I2=0%,P=0.51),采用固定效应模型。结果提示降阶梯组治疗CD的黏膜愈合率优于对照组(66.7%vs36.0%;RR=1.79,95%CI 1.31-2.45,P=0.000 3,见图2)。

2.3.3 深度缓解率 共纳入2篇[9,12]关于深度缓解情况的文献,各研究间无明显异质性(I2=0%,P=0.41),采用固定效应模型。结果提示降阶梯组治疗CD的深度缓解率优于对照组(65.2%vs37.3%;RR=1.69,95%CI 1.16-2.48,P=0.007,见图3)。

表1 纳入文献的基本特征

图1 两组患者临床缓解率比较的森林图Figure 1 Forest plot of clinical remission rates between two groups

图2 两组患者黏膜愈合率比较的森林图Figure 2 Forest plot of mucosal healing rates between two groups

图3 两组患者深度缓解率比较的森林图Figure 3 Forest plot of deep remission rates between two groups

2.3.4 复发率 共纳入4篇[12-13,15-16]关于复发情况的文献,各研究间无明显异质性(I2=0%,P=0.62),采用固定效应模型。结果提示降阶梯组治疗CD的复发率低于对照组(34.1%vs47.2%;RR=0.64,95%CI 0.44-0.94,P=0.02,见图4)。

图4 两组患者复发率比较的森林图Figure 4 Forest plot of relapse rates between two groups

2.3.5 手术率 有2篇[17,18]关于手术情况的文献,各研究间无明显异质性(I2=0%,P=0.64),采用固定效应模型。结果提示两组手术率差异无统计学意义(1.2%vs1.6%;RR=0.69,95%CI 0.38-1.27,P=0.24,见图5)。

图5 两组患者手术率比较的森林图Figure 5 Forest plot of surgical rates between two groups

2.3.6 不良反应发生率 共6篇[8-10,12,16-17]关于不良反应发生情况的文献,各研究间无明显异质性(I2=0%,P=0.45),采用固定效应模型。结果提示两组不良反应发生率差异无统计学意义(42.3%vs45.0%;RR=0.96,95%CI 0.78-1.19,P=0.72,见图6)。

图6 两组患者不良反应发生率比较的森林图Figure 6 Forest plot of incidence of adverse events between two groups

2.4 敏感性分析和发表偏倚

对纳入文献的研究对象和评价时间进行敏感性分析,结果提示黏膜愈合率和复发率结论无变化。发现CD儿童患者的临床缓解率存在异质性(I2=64%,P=0.06),排除Kang等[14]的研究后各研究间无明显异质性(I2=0%,P=0.97),Meta分析结果显示两组间差异有统计学意义(RR=1.85,95%CI 1.23-2.78,P=0.003)。采用漏斗图对纳入研究的临床缓解率进行发表偏倚评价,显示略不对称(见图7),提示可能存在发表偏倚。

图7 纳入文献临床缓解率的漏斗图Figure 7 Funnel plot of the included studies in clinical remission rates

3 讨论

CD是IBD的亚型,其发病机制尚未完全明确,可能是在环境因素与遗传因素互相影响下,过度激活了肠黏膜免疫系统,导致肠道微生态功能失衡而发生异常免疫反应。TNF-α是肠道免疫反应的核心物质,可促进炎症介质的生成,放大炎症级联反应,加重肠黏膜损害[19]。抗TNF-α制剂可特异性地结合并中和TNF-α,阻止TNF-α与其受体结合,阻断炎症介质在肠道和其他部位聚集,同时诱导M2型伤口愈合巨噬细胞的形成,参与组织修复和黏膜愈合,从而发挥治疗作用[20]。由于CD早期以Th1(TNF-α、干扰素γ)介导的炎症反应为主[21],因此早期使用抗TNF-α制剂降阶梯治疗CD对部分患者可能有更好的疗效。

本研究Meta分析显示,早期使用抗TNF-α制剂降阶梯治疗CD,患者的临床缓解率、内镜下黏膜愈合率、深度缓解率优于对照组,复发率更低,两组间手术率差异无统计学意义。这与部分纳入研究[12,16,17]结果一致。但降阶梯治疗的疗效也有不同的研究结果,Fan等[9]的研究发现,在52周和102周时,两组的临床缓解率、黏膜愈合率和深度缓解率差异无统计学意义。我国肖英莲等[10]的研究结果也显示,两组的临床缓解率和内镜下黏膜愈合率差异无统计学意义。这可能是因为研究所纳入患者的病程、疾病严重程度的不同,以及随着观察时间延长,升阶梯组使用生物制剂的比例增加,降低了患者组间的对比。本研究发现两组间手术率差异无统计学意义,但研究[18]显示抗TNF-α制剂降阶梯治疗CD的手术率低于对照组,不排除与样本量偏小,纳入研究较少相关。因此临床中要遵循个体化治疗原则,选择恰当的时机并严格筛选合适的患者。对于存在病情难以控制的不良预后因素的患者(如肛门周围病变,病变累及范围大,深部溃疡,复杂表型,患病年龄小等),在CD病程前2年使用抗TNF-α制剂的降阶梯方案,才能使患者获益更大[1,22]。

本研究结果显示早期使用抗TNF-α制剂降阶梯治疗CD与传统治疗不良反应发生率差异无统计学意义。有研究[23]发现联合使用生物制剂和免疫抑制剂时,淋巴瘤风险会增高,但IBD患者本身就有肿瘤发生风险,而且免疫抑制剂也可导致肿瘤,因此现有的研究还不能够证明抗TNF-α药物可使肿瘤发生风险增高。本研究纳入分析的病例中有1例患者发生淋巴瘤[8],但未描述此患者所在分组,且两组间不良事件发生率差异无统计学意义,无直接证据表明淋巴瘤是由降阶梯治疗方案所致。

综上所述,抗TNF-α制剂降阶梯治疗CD对部分患者有较好的疗效且安全。但本Meta分析纳入的RCT少,各研究的随访时间较短,缺乏长期结果指标。纳入文献仅限中英文,可能会有语言发表偏倚。未来需要大样本、多中心、长时间随访的RCT进一步验证关于不同类型生物制剂降阶梯治疗CD的研究,以了解更严格的控制方法是否会影响长期结果,并需行成本-效益分析,以期为CD的临床治疗提供参考。