柴胡加龙骨牡蛎汤联合右佐匹克隆治疗焦虑性失眠临床疗效

庞 磊

（北京大学首钢医院中医科，北京 100144）

失眠是临床常见的睡眠障碍性疾病，随着现代生活压力的增加，焦虑障碍已经成为诱发和加重失眠的主要因素[1，2]，其发病率呈逐年上升的趋势。流行病学调查结果显示，焦虑障碍发生率能达到7%～14%[3]。目前，西医临床多以抗抑郁、抗焦虑等镇静类药物对焦虑性失眠进行治疗。如右佐匹克隆为左匹克隆的S 异构体，属于新型非苯二氮卓类催眠药，能够有效改善患者入睡困难、睡后易醒等失眠症状，能维持较好的睡眠状态[5]。但是，单纯应用这类药物效果往往不甚理想，且容易出现依赖、耐受等现象[6]。因此仍需寻找更加有效、副作用少的药物。焦虑性失眠（anxiety insomnia）归属中医“不寐”范畴，而中医药在失眠治疗中具有依赖性小、不易复发等明显优势。柴胡加龙骨牡蛎汤是主要由柴胡、生龙骨、生牡蛎、桂枝、党参、半夏等组成的中药复方汤剂，具有镇静安神、疏肝解郁的功效，对改善失眠、焦虑、抑郁等都具有良好疗效[7，8]。目前，临床上关于柴胡加龙骨牡蛎汤联合右佐匹克隆治疗焦虑性失眠的观察性研究相对较少，本临床研究旨在观察该联合方案治疗肝郁化火型焦虑性失眠患者的疗效，以期为柴胡加龙骨牡蛎汤治疗该疾病提供更多临床依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018 年7 月～2020 年5 月北京大学首钢医院中医科收治的焦虑性失眠患者110 例作为研究对象，按照随机数字表法分为对照组和试验组，各55 例。其中对照组男31 例，女24 例，年龄25～68 岁，平均年龄（47.16±9.08）岁，病程8 个月～8年，平均病程（3.24±1.20）年。试验组男29 例，女26例，年龄27～66 岁，平均年龄（48.98±8.33）岁，病程7个月～9 年，平均病程（3.44±1.38）年。两组患者在性别、年龄、病程等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。我院伦理委员会审查通过本项目，患者及其家属均知情并签署知情同意书。

1.2 诊断标准 西医诊断参照《中国精神障碍分类与诊断标准》（第三版）[9]：①患者存在疲劳、注意力不集中、头痛、入睡困难、睡后多梦易醒等睡眠质量差表现，影响日常生活和工作；②匹兹堡睡眠质量表（PSQI）＞7 分，汉密尔顿焦虑量表（HAMA）＞14 分；③失眠的临床症状持续时间＞1 个月。中医诊断参照《中药新药临床研究指导原则》，且结合临床辨证属肝郁化火证不寐[10]：主要症状为难以入睡或睡后易醒，醒后难再入寐，甚者彻夜难眠，烦躁易怒，胸胁胀闷，舌红苔黄，脉弦数；次症为喜叹息，面红目赤，口苦，便秘溲黄等。

1.3 纳入标准 ①符合上述中西医诊断标准；②近2周未使用其它治疗失眠的药物或试验药物；③对本研究试验药物无过敏者。

1.4 排除标准 ①处于妊娠期或哺乳期患者；②合并严重的肝肾功能障碍、心肺等重要脏器疾病、严重的精神疾病；③依从性差，无法配合治疗及研究观察者。

1.5 方法 两组治疗疗程均为4 周。治疗期间，规律作息，禁用浓茶、咖啡等兴奋度高的饮品，禁服其他镇静催眠类中药或西药。

1.5.1 对照组 右佐匹克隆（天津天士力集团有限公司，国药准字H20070212，3 mg/片）3 mg，睡前半小时口服。

1.5.2 试验组 在对照组治疗的基础上加用柴胡加龙骨牡蛎汤治疗，药方组成为：柴胡15 g、生龙骨25 g、生牡蛎25 g、煅磁石25 g、茯苓30 g、桂枝10 g、半夏10 g、生大黄5 g、生姜6 g、大枣10 g，每日1 剂，水煎400 ml，分早晚2 次口服。

1.6 评价指标

1.6.1 临床疗效 治疗4 周后，对所有患者均参照《精神疾病治疗效果修正草案》进行失眠疗效评价[11]：治愈：睡眠恢复正常或睡眠时间≥6 h，睡眠深，醒后精力充沛；显效：睡眠明显改善，睡眠深度有增加，睡眠时间增加＞3 h；有效：睡眠时间较治疗前有所增加，但＜3 h；无效：治疗后失眠无改善甚至加重。总有效率=（治愈+显效+有效）/总例数100%。

1.6.2 中医证候积分评价 治疗前及治疗4 周后，参照《中药新药临床研究指导原则》对入睡困难、睡后易醒、多梦、烦躁易怒、胸闷、胁痛6 个症状按0～3分进行分级量化评分计算：无症状为0 分，轻度症状为1 分，中度症状为2 分，重度症状为3 分，各个症状累计分值即为总分。

1.6.3 HAMA 评分 该量表包括紧张、焦虑、失眠、抑郁、心血管系统症状、消化道症状等14 项，每项按无症状到严重，分为0、1、2、3、4 分，总分记为56 分，评分分值越高则说明焦虑症状越严重[12]。

1.6.4 PSQI 评分 该量表主要用于评定有睡眠障碍患者近1 个月以来的睡眠状态及质量，具体内容包括19 个自评项目和5 个他评项目，总分记为21 分，评分分值越高则说明睡眠质量越差[13]。

1.6.5 不良反应 记录两组治疗期间头痛、头晕、口苦、口干、便秘等不良反应出现的情况。

1.7 统计学分析 应用统计学软件SPSS 20.0 对所有试验数据进行处理和分析，计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验，计量资料以（）表示，采用t检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较 试验组失眠治疗总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 两组临床疗效比较[n（%）]

2.2 两组中医症候积分变化比较 两组治疗前中医症候积分比较差异无统计学意义（P＞0.05），治疗4 周后，两组中医症候积分均较治疗前下降，且试验组低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组中医症候积分变化比较（，分）

表2 两组中医症候积分变化比较（，分）

注：与治疗前比较，#P＜0.05；与对照组比较，*P＜0.05

2.3 两组HAMA 评分和PSQI 评分比较 治疗前，两组患者HAMA 评分和PSQI 评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05），治疗4 周后，两组患者HAMA 评分和PSQI 评分均较治疗前下降（P＞0.05），且试验组评分改善情况优于对照组，差异有统计学意义（P＞0.05），见表3。

2.4 两组不良反应比较 两组头晕、头痛发生率比较，差异无统计学（P＞0.05）；试验组口苦、便秘发生率低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表3 两组HAMA 评分和PSQI 评分比较（，分）

表3 两组HAMA 评分和PSQI 评分比较（，分）

注：与治疗前比较，#P＜0.05；与对照组比较，*P＜0.05

表4 两组不良反应比较[n（%）]

3 讨论

焦虑性失眠是焦虑障碍患者常见的临床症状，患者往往会出现睡眠障碍或睡眠质量下降的表现，影响正常工作和生活，甚至出现暴力事件[13]。因此，寻找能够有效提高焦虑性失眠临床疗效、缓解焦虑的治疗手段一直是临床研究和探讨的热点。右佐匹克隆属于非苯二氮卓类药物，是目前临床上较为常用和推荐的治疗焦虑性失眠的药物，通过异构性调控γ-氨基丁酸受体发挥镇静催眠作用[14]。Liang L 等[15]研究显示，右佐匹克隆能够显著改善失眠患者的入睡潜伏期、入睡后觉醒时间以及睡眠总时间。但是，该药物也会导致头痛、口苦、味觉异常等不良反应[14]，其长期有效性还有待改善。因此如何更好更安全的治疗本病仍需进一步研究。

中医以其疗效明显，不良反应少，对焦虑性失眠治疗具有明显的优势。中医认为，焦虑性失眠是由情志失常所致，若肝气不疏，气郁化火，阳偏盛而阴偏衰，神明不定，魂不安藏，则易致不寐。柴胡加龙骨牡蛎汤出自《伤寒论》“伤寒八九日，下之，胸满烦惊，小便不利，谵语，一身尽重，不可转侧者，柴胡加龙骨牡蛎汤主之”。以柴胡疏肝行气，茯苓、桂技、大黄清热祛邪，通利三焦，调和少阳之枢机，龙骨、牡蛎、磁石以镇惊止烦安神之功效，全方共奏疏肝解郁、清利肝胆、镇静安神之效。也有研究证实，柴胡加龙骨牡蛎汤可调节动物下丘脑-垂体-肾上腺轴的功能，改善大鼠的抑郁状态，对血清P 物质、多巴胺及5-羟色胺等神经递质表达也有调控作用[7]。

然而，目前关于柴胡加龙骨牡蛎汤联合右佐匹克隆治疗焦虑性失眠的研究还未很多。在临床辩证的基础上，本研究选择二者联用观察其对肝郁化火型焦虑性失眠患者的临床疗效，研究结果显示，与单纯使用右佐匹克隆的对照组相比，联合柴胡加龙骨牡蛎汤的试验组患者失眠治疗的临床总有效率提高，同时中医症候积分及反映焦虑状态的HAMA 评分、反映睡眠障碍程度的PSQI 评分都有下降，且口苦、便秘等不良反应减少，表明二者联合应用可以起到“减毒增效”的功效，能够明显缓解焦虑性失眠患者的失眠程度及焦虑症状。从中医辩证角度，施予柴胡加龙骨牡蛎汤，能整体性调节、畅达气机，达到安神之目的，从而改善患者焦虑、失眠的症状。

综上所述，柴胡加龙骨牡蛎汤联合右佐匹克隆治疗焦虑性失眠疗效明显，能够改善焦虑性失眠患者的临床症状，缓解焦虑情绪，且不良反应少，值得临床进一步研究。