沙利度胺预防鼻咽癌放射性口腔粘膜炎的效果及对患者血清TNF-α 的影响

李宇鑫，周 露，郭 旦，罗艳红，张 辉

（南华大学附属邵阳医院血液肿瘤科，湖南 邵阳 422000）

鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma，NPC）是我国最常见的头颈部恶性肿瘤之一，总体发病率为3.26/10 万，其中男性发病率为4.51/10 万，女性为1.94/10 万[1]。鼻咽癌有显著的地域性，尤以华南地区（广东、广西、湖南、福建及江西等）为甚，年发病率可达50/10 万[2]。放射治疗是鼻咽癌最主要的治疗方式。急性放射性口腔黏膜炎（radiation-induced oral mucositis，RIOM）是鼻咽癌放疗过程中最常见的不良反应之一，几乎所有患者均会发生[3]。严重的RIOM 不仅会降低患者的饮食、睡眠质量，影响体内水电解质平衡及免疫功能，造成恶性循环，给患者带来额外的经济负担，还会严重影响患者对后续治疗的依从性，甚至可能导致患者终止治疗，对疾病的预后造成不良影响。2019 年国内首部针对放射性口腔黏膜炎防治策略的专家共识强烈推荐口腔卫生指导及营养支持，碳酸氢钠水及中药漱口，局部使用表皮生长因子等[4]。沙利度胺主要药理作用包括中枢镇静、抗炎、抑制血管生成、抗肿瘤、干扰细胞粘附以及免疫调节等，可用于多种恶性肿瘤及口腔黏膜相关疾病。因此，本次研究主要观察沙利度胺对发生急性放射性口腔黏膜炎的鼻咽癌患者的预防效果及对血清中炎症因子肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平的影响，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019 年1 月～2020 年4 月南华大学附属邵阳医院72 例初次行根治性放疗的鼻咽癌患者。纳入标准：①组织学确诊为鼻咽癌的初次行根治性放疗的患者；②年龄及性别不限；③体力状况卡氏（KPS）评分60～100 分，预期生存7 周以上；④基本器官功能可（血常规、肝肾功能、电解质等基本正常）。排除标准：患有长期口腔黏膜炎病史、严重的神经系统疾病、免疫系统疾病等疾病的患者。按照随机数字表法将其分为对照组和试验组，各36 例。试验组中男性22 例，女性14 例，年龄37～79 岁，平均年龄（54.17±8.58）岁；根据鼻咽癌中国分期2017 版标准划分，Ⅰ期1 例，Ⅱ期6 例，Ⅲ期18 例，Ⅳ期11 例；接受同步化疗27 例。对照组中男性26 例，女性10 例，年龄38～74 岁，平均年龄（55.50±9.86）岁；其中Ⅰ期2 例，Ⅱ期6 例，Ⅲ期15例，Ⅳ期13 例；接受同步化疗24 例。两组年龄、性别、临床分期、是否同步化疗比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本项目入组患者均知情同意且签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 肿瘤治疗方法 两组患者均采用调强放疗（IMRT）治疗，由两名副主任或主任医师参照2010鼻咽癌调强放疗靶区及剂量设计指引专家共识[5]勾画靶区及正常组织并讨论、审核靶区范围。处方剂量：鼻咽肿瘤计划靶区（PTVnx）：66～70 Gy，转移淋巴结计划靶区（PTVnd）：66～70 Gy，计划靶区1（PTV1）：60～62 Gy，计划靶区2（PTV2）：50～56 Gy。所有患者均采用美国瓦里安直线加速器6MV X 线进行常规分割放疗，每周一至周五照射。其中部分Ⅱ期（T2N1M0）、Ⅲ期及Ⅳ期患者在放疗期间以单药顺铂40 mg/m2同步化疗，每周1 次。

1.2.2 RIOM 预防方法 两组患者均在放疗前接受健康教育，戒烟戒酒，坚持餐后漱口，注意口腔卫生。对照组从放疗第1 天至放疗结束予以碳酸氢钠（江苏正大丰海制药有限公司，国药准字H32026207，规格：250 ml/袋）漱口，三餐后各1 次，15 ml/次，每次含漱时间大于3 min；试验组从放疗第1 天起在对照组的基础上口服沙利度胺片（常州制药厂有限公司，国药准字H32026129，规格：25mg/片）100 mg，每晚1 次，直至放疗结束。

1.3 观察指标 比较两组RIOM 发生时间、程度及不良反应，评估两组患者放疗前后KPS 评分并检测血清TNF-α 水平。参照美国肿瘤放射治疗协作组（RTOG）黏膜放射性损伤分级标准为患者进行口腔黏膜反应分级，具体为：0 级，无变化；1 级，充血/可有轻度疼痛，无需镇痛药；2 级，片状黏膜炎，或有炎性血清血液分泌物/或有中度疼痛，需镇痛药；3 级，融合的纤维性黏膜炎/可伴重度疼痛，需麻醉药；4级，溃疡，出血坏死。在放疗前1 天及放疗完成后1天清晨抽取患者空腹时3 ml 外周血，室温自然凝固10～20 min，2000～3000 r/min，离心20 min，分离上清液。采用ELISA 方法读取吸光度，测得血清TNF-α浓度值。试剂盒来自上海抚生实业有限公司，操作严格按照说明书进行。患者体力状态参照KPS 评分：100 分为正常，无症状和体征；90 分为能进行正常活动，有轻微症状和体征；80 分为勉强可进行正常活动，有一些症状或体征；70 分为生活可自理，但不能维持正常生活工作；60 分为生活能大部分自理，但偶尔需要别人帮助；50 分为常需人照料；40 分为生活不能自理，需要特别照顾和帮助；30 分为生活严重不能自理；20 分为病重，需要住院和积极的支持治疗；10 分为重危，临近死亡；0 分为死亡。不良反应参照2017 年美国卫生及公共服务部常见不良事件评价标准（CTCAE）5.0 版进行评估。

1.4 统计学处理 采用SPSS 22.0 软件进行统计学分析。采用Kolmogorov-Smirnow 检验计量资料的正态性，组间呈正态分布的计量资料以（）表示，采用两个独立样本t检验，呈偏态分布的计量资料以[M（P25，P75）]表示，计数资料以（%）表示，采非参数检验或χ2检验。以P＜0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组ROIM 发生情况 放疗过程中，试验组0～4级RIOM 发生情况与对照组比较，差异具有统计学意义（P＜0.05），其中试验组3～4 级RIOM 发生率低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。试验组首次发生RIOM 的时间晚于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）[15.50（11.25，21.75）vs 12.50（10.00，15.00）]。

表1 两组ROIM 发生情况比较[n（%）]

2.2 两组TNF-α 水平比较 放疗前，两组血清TNFα 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；放疗后，两组血清TNF-α 水平较放疗前均升高，且对照组高于试验组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

2.3 两组不良反应比较 两组骨髓抑制、恶心、嗜睡、便秘及周围神经炎的发生情况比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），见表3。

表2 两组TNF-α 水平比较（，ng/L）

表2 两组TNF-α 水平比较（，ng/L）

表3 两组不良反应发生情况比较[n（%）]

2.4 两组KPS 评分比较 放疗前，两组KPS 评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；放疗后，两组KPS评分较放疗前均降低，且对照组低于试验组，差异均具有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表4 两组KPS 评分比较[M（P25，P75），分]

3 讨论

鼻咽癌由于其特殊的解剖位置，手术治疗难以根治，又因其对放疗敏感，因此放射治疗通常为其首选治疗。射线在杀死肿瘤细胞的同时，还会损伤口腔黏膜上皮细胞，并激活核因子κB 等信号，诱导与组织损伤相关的促炎细胞因子（如TNF-α、白细胞介素-1β 等）的产生，最终导致上皮基底细胞损伤和死亡，且这些炎症因子可通过正反馈作用进一步发大炎症信号，加重炎症反应[6]。国外研究报道，对仓鼠口腔进行照射后，粘膜下细胞中可检测到IL-1β和TNF-α 的表达增加，并且两种细胞因子的水平与口腔粘膜炎的发生呈正相关[7]。目前，关于RIOM 确切的发生机制尚未完全明确，RIOM 作为鼻咽癌放疗中最常见的并发症之一，仍缺乏有效的防治手段。RIOM 的发生会使患者的生活质量逐渐下降，营养摄取减少、经济花费增大进而逐渐对治疗产生抵触无疑会对肿瘤的治疗带来负面影响。

Frings K 等[8]发现，沙利度胺可明显改善小鼠分割放疗过程中发生的口腔黏膜炎。在化疗诱导的口腔粘膜炎的仓鼠模型中，沙利度胺也降低了粘膜炎的发生率[9]。国内亦有针对沙利度胺防治鼻咽癌放射性口腔黏膜炎疗效的小样本量临床观察，结果表明试验组放射性口腔黏膜炎的发生率及严重程度均低于对照组，且无明显不良反应[10]，但其并未研究沙利度胺防治疗效与相关炎症因子的关系。本研究发现，试验组RIOM 的发生率及发生程度较对照组低，且对照组Ⅲ～Ⅳ级的RIOM 发生率均高于试验组；另外，试验组首次发生RIOM 的时间晚于对照组，说明沙利度胺干预后的鼻咽癌放疗患者RIOM 发生率及严重程度均有所降低。

沙利度胺可抑制NF-κB 抑制蛋白激酶的活性，干扰NF-κB 的活化，阻断下游促炎因子的产生，是一种NF-κB 抑制剂，其作用在治疗神经根性疼痛、神经母细胞瘤等疾病的研究中均有体现[11，12]。本研究检测了两组患者放疗前后血清TNF-α 水平，结果显示放疗前两组患者血清TNF-α 水平相当，放疗后血清TNF-α 水平高于放疗前，且试验组低于对照组，说明沙利度胺有可能通过抑制NF-κB，进而抑制TNF-α 等炎症因子的产生，达到控制RIOM 的效果。沙利度胺最常见的不良反应有嗜睡、便秘、周围神经病变等，本研究中，两组骨髓抑制、恶心、嗜睡、便秘及周围神经炎的发生情况比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。总体来说，沙利度胺的安全性有一定的保证。KPS 评分对肿瘤患者来说非常重要，低于60 分将使许多抗肿瘤治疗受限。本研究结果提示，患者经放疗后体力状态均下降，但服用沙利度胺可改善患者放疗后的体力状态，提高患者的生活质量，这可能与沙利度胺具有降低炎症因子、增加食欲、改善睡眠等作用有关。有报道称沙利度对改善肿瘤恶病质患者的生活质量有效[13]，但具体机制尚未完全明确。

综上所述，沙利度胺可降低RIOM 的发生率及严重程度，推迟RIOM 的发生时间，降低血清TNFα 的水平，减轻炎症反应，改善鼻咽癌患者放疗后的体力状态，且不良反应少，值得临床应用。